Факторы риска развития гепатокардиальных осложнений у больных эндокардиозом митрального клапана собак

Acknowledgments: The study has been supported by a grant from the Russian Science Foundation (project No. 22-26-00184)

Введение. Эндокардиоз, обусловленный миксоматозной дегенерацией митрального клапана, является наиболее распространенным приобретенным пороком сердца у собак мелких пород возрастом старше 6 лет [1, 2]. Наиболее важными факторами риска развития данной патологии является породная предрасположенность и пожилой возраст больных собак [3–5].

В последнее время в ветеринарной клинической практике отмечается повышение частоты развития мультиморбидных болезней [2]. Особую проблему составляет проявление гепато-кардиального синдрома как ассоциация сердечной и печеночной дисфункции у одного больного животного. Ранее нами описаны клиникопатогенетические особенности формирования гепатокардиального синдрома у коров при субклинической форме кетоза [2] и у собак, больных дилатационной кардиомиопатией [6]. В последнее время практикующие ветеринарные специалисты отмечают повышение случаев развития печеночной патологии на фоне эндо-кардиоза митрального клапана как первичного заболевания. Следует отметить, что на данный момент времени исследования по изучению распространения, факторов риска и механизмов развития и прогрессирования гепатокардиаль-ного синдрома у собак, больных эндокардиозом митрального клапана, не проводились.

Цель работы – изучить факторы риска развития и клинико-патогенетические особенности течения гепатокардиального синдрома у собак, больных эндокардиозом митрального клапана.

Объекты и методы. Проведен ретроспективный анализ базы данных 155 электронных историй болезни собак, больных эндокардиозом митрального клапана (2005–2022 гг.). Диагноз при эндокардиозе митрального клапана ставили комплексно с учетом клинико-анамнестических данных, результатов эхокардиографии, электрокардиографии, гематологических исследований [7, 8]. Функциональный класс сердечной недостаточности у больных собак определяли по адаптированным к ветеринарной практике критериям New York Heart Association (NYHA) [9, 10].

Гепатокардиальный синдром у больных эн-докардиозом собак выявляли в случае развития гепатомегалии, изменения эхогенности тканей печени при ультрасонографическом исследовании, повышенной сывороточной активности аланиновой аминотрансферазы (≥100 ЕД/л). Всю популяцию больных эндокардиозом собак разделили на 2 группы. Первую группу составили животные, свободные от гепатокардиаль-ного синдрома (n=91). Во вторую группу включены 64 собаки с эндокардиозом митрального клапана, осложненного гепатокардиальным синдромом.

Эхокардиографические исследования проводили на аппаратах ЕМР-860 Vet, Alpha 6 и Mindray DP-50 согласно общепринятой методике [10, 11]. Ультрасонографию печени проводили по известному методу [6]. Электрокардиограммы больных собак регистрировали прибором EK1T-04 Мидас и подвергали стандартному анализу [12, 13]. Для биохимических исследований кровь у больных эндокардиозом собак забирали из подкожной вены предплечья в пробирки с активатором свертывания крови, для общеклинического анализа – в пробирки с ЭДТА-К2. В работе использовали анализаторы Stat Fax 1904 Plus и URIT-2900 Vet Plus [2, 14, 15]. Для сбора информации о документально подтвержденных случаях развития у животных гепатотоксичности от применяемых для терапии препаратов использовали сайт LiverTox –

С помощью программы STATISTICA 7.0 рассчитывали такие статистические параметры, как М – среднее арифметическое, m – среднеквадратическая ошибка, 95 % доверительный интервал (ДИ). Для оценки уровня статистической значимости по частоте встречаемости качественных признаков в двух группах применяли критерий χ2. С целью выявления предикторов развития и прогрессирования гепатокардиаль-ного синдрома использовали метод пропорциональных интенсивностей Кокса с расчетом отношения рисков (HR) и его 95 % ДИ. Разницу считали статистически значимой при р≤0,05.

Результаты и их обсуждение. Эндокардиоз митрального клапана чаще всего регистриро- вался у карликовых и мелких пород собак: такс, спаниелей, терьеров, чихуа-хуа, пуделей, болонок, цвергшнауцеров, цвергпинчеров, шпицов. Продолжительность наблюдения составила в среднем 392,6±24,2 суток (95 % ДИ 344,7– 440,4), что соответствует 1,1±0,07 года. На фоне клапанной недостаточности у собак развивалась объемная перегрузка левых камер сердца, что со временем приводило к возникновению застойной сердечной недостаточности. Острый венозный застой крови в сосудах большого круга кровообращения приводил к гипоперфузии печени, что приводило к развитию вторичной гепатопатии (гепатокардиальный синдром). Установлено, что у 64 (самцы – 33, самки – 31) из 155 больных эндокардиозом собак был выявлен гепатокардиальный синдром, что составило 41,3 %.

Клиническими методами у больных эндокар-диозом собак, осложненным гепатокардиаль-ным синдромом, установили признаки гепатомегалии, кардиомегалии, наличие громкого систолического шума в проекции митрального клапана, одышки, кардиогенной кахексии. В ряде случаев выявляли переполнение яремных вен кровью и асцит. Ультрасонографическим методом у животных данной группы выявляли гепатомегалию, изменения эхогенности тканей печени диффузного характера, расширение каудальной полой вены и печеночных вен. В ряде случаев отмечали резкое снижение феномена спадания каудальной полой вены на вдохе.

Известно, что в организме клинически здоровых животных существует так называемое депо крови, которое представлено венозной кровеносной системой внутрених органов [2]. При развитии застойной недостаточности правых камер сердца возникает повышение кровяного давления в венозной системе большого круга кровообращения, что неизбежно приводит к венозному застою крови в печени. В литературе описана застойная гепатопатия при хронической сердечной недостаточности [6]. Застой крови в венах печени может запускать процессы апоптоза гепатоцитов, фиброза печени. Далее патологический процесс может усугубиться развитием синдрома портальной гипертензии, что в сочетании с развитием систолической дисфункции сердца приводит к значительному прогрессированию течения сердечно-сосудистой недостаточности, ухудшению перфузии и доставки кислорода тканям внутренних органов [15, 16]. Таким образом, формируются порочные круги патофизиологического взаимовлияния, что способствует дальнейшему прогрессированию ге-патокардиального синдрома у больных эндо-кардиозом собак.

В таблице 1 представлены результаты клинико-инструментальных и лабораторных исследований у собак с эндокардиозом митрального клапана, осложненным гепатокардиальным синдромом.

Таблица 1

Клинические, инструментальные и лабораторные показатели собак с эндокардиозом митрального клапана, осложненным гепатокардиальным синдромом

Показатель	Группа
	первая (n=91)		вторая (n=64)
	M±m	95 % ДИ	M±m	95 % ДИ
1	2	3	4	5
Продолжительность жизни, дней	404,1±33,4	337,7-470,4	376,2±33,6	306,9-445,4
NYHA ФК ХСН, ед.	2,1±0,11	2,01-2,45	2,9±0,15**	2,11-3,3
Т, °С	38,1±0,08	37,9-38,22	38,2±0,07	38,1-38,36
Пульс, уд/мин	132,7±3,56	125,6-139,8	136,2±4,5	127,2-145,2
Дыхание, р/мин	39,0±1,34	36,4-41,7	38,8±1,47	35,8-41,7
ВОНКК, с	3,0±0,11	2,8-3,3	3,1±0,15	2,8-3,4
P, мс	40,9±1,2	38-44	41,3±1,3	38-44
PQ, мс	98,8±1,8	94-102	97,1±2,3	92-102

Окончание табл. 1

1	2	3	4	5
QRS, мс	45,5±1,3	43-48	46,4±1,3	44-49
QT, мс	180,0±3,2	174-187	172,3±3,3	166-179
ЛП, см	1,7±0,11	1,5-1,9	1,7±0,13	1,4-2,0
ФВ, %	61,8±1,55	58,7-64,9	59,5±1,96	55,6-63,4
Гемоглобин, г/л	128,8±3,84	121,2-136,5	124,4±4,1	116,3-132,6
Эритроциты, 1012/л	5,2±0,16	4,9-5,5	4,9±0,16	4,5-5,2
Лейкоциты, 109/л	12,6±0,59	11,4-13,8	12,3±0,71	10,9-13,8
СОЭ, мм/ч	11,5±0,3	8,2-15,5	18,5±0,5	11,2-25,3
АлАТ, Ед/л	61,5±1,96	57,6-65,5	175,9±13,1***	149,7-202,1
АсАТ, Ед/л	69,7±5,17	59,5-80,0	111,4±7,55***	96,3-126,5
Мочевина, ммоль/л	8,9±0,48	7,8-9,8	11,5±0,77*	9,9-12,9
Креатинин, мкмоль/л	144,4±6,8	130,8-158,1	174,1±10,2*	153,7-194,3

Установлено, что более высокий функциональный класс синдрома хронической сердечной недостаточности по NYHA (NYHA ФК ХСН) у больных эндокардиозом животных в случаях развития гепатокардиального синдрома выявляли достоверно чаще, чем у собак без такового осложнения. У собак при эндокардиозе митрального клапана, осложненного гепатокар-диальным синдромом, по сравнению с животными первой группы активность аланиновой и аспарагиновой аминотрансферазы в сыворотке крови выявилась достоверно выше соответственно в 2,86 и 1,59 раза. Также у животных второй группы, по сравнению с собаками первой группы, выявили тенденцию к развитию прере-нальной азотемии, которая сопровождалась достоверным повышением сывороточной концентрации мочевины и креатинина (в 1,29 и 1,21 раза соответственно). Очевидно, что прогрессирование процессов ремоделирования камер сердца, недостаточности кровообращения усиливает синдром цитолиза гепатоцитов, стимулирует попадание в кровь широкого спектра цитокинов и тканевых антигенов, что значительно усугубляет течение гепатокардиального синдрома у больных эндокардиозом митрального клапана собак [14].

Больным собакам в качестве терапии основного заболевания назначали следующие фармакологические препараты: пимобендан, фуросемид, торасемид, эналаприл, рамиприл, бе-назеприл, верошпирон. Известно, что ряд лекарственных препаратов обладают потенциальной гепатотоксичностью. Исходя из анализа базы данных, представленной на сайте LiverTox , установлено, что блокаторы минералокортикоидных рецепторов (верошпирон), ингибиторы ангиотензинпревра-щающего фермента (рамиприл, эналаприл, бе-назеприл), а также петлевые диуретики (то-расемид и фуросемид) имеют достаточно безопасный профиль применения и характеризуются крайне низкой частотой проявления гепатотоксичности. В отношении пимобендана (торговое название – «Ветмедин») нами не найдено информации о возможном его гепатотоксиче-ском потенциале.

С целью дальнейшего изучения предикторов развития гепатокардиального синдрома у собак с эндокардиозом митрального клапана был проведен регрессионный анализ пропорциональных интенсивностей по методу Кокса, в который были включены следующие показатели: возраст, пол, функциональный класс хронической сердечной недостаточности, температура тела, время обратного наполнения капилляров кровью, частота дыхания и пульса, конечносистолический и конечно-диастолический размеры и объемы левого желудочка, фракция выброса, размер левого предсердия, концентрация в крови гемоглобина, количество эритроцитов, лейкоцитов, уровень СОЭ, сывороточная активность аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз, сывороточная концентрация мочевины и креатинина, частота назначения пи-мобендана, фуросемида, торасемида, эналаприла, рамиприла, верошпирона.

В таблицу 2 включены только те факторы, в отношении которых показатели HR (отношение рисков) достигали уровня статистической значимости.

Таблица 2

Предиктор	Вид анализа пропорциональных интенсивностей Кокса
	Унивариантный			Множественный
	HR	95% ДИ	p	HR	95% ДИ	p
NYHA ФК ХСН	1,69	1,39-2,08	<0,001	2,06*	1,54-2,77	<0,001
Дыхание	1,02	1,01-1,04	<0,05	0,99	0,96-1,02	<1,0
ВОНКК	1,21	1,01-1,43	<0,05	0,79	0,62-1,03	<0,1
СОЭ	1,04	1,01-1,03	<0,01	1,01	0,99-1,03	<0,5
ФВ	0,98	0,96-0,99	<0,01	1,01	0,98-1,02	<0,5

Примечание : NYHA ФК ХСН – функциональный класс хронической сердечной недостаточности по классификации NYHA; ВОНКК – время обратного наполнения капилляров кровью; ФВ – фракция выброса; СОЭ – скорость оседания эритроцитов.

Предикторы кардиальной смерти у собак, больных эндокардиозом митрального клапана

В процессе проведения регрессионного анализа Кокса по методике унивариантного включения переменных было установлено, что некоторые клинические, инструментальные и лабораторные показатели ассоциировались с развитием гепатокардиального синдрома у собак при основной патологии в виде эндокардиоза митрального клапана (см. табл. 2). Такими показателями были: NYHA ФК ХСН, частота дыхания, ВОНКК, СОЭ, ФВ. Вместе с тем независимым предиктором формирования гепатокар-диального синдрома был выявлен только один показатель: NYHA ФК ХСН. Таким образом, собакам с эндокардиозом митрального клапана для коррекции и профилактики гепатокардиаль-ного синдрома в первую очередь необходимо назначать препараты, замедляющие прогрессирование синдрома застойной сердечной недостаточности.

Заключение. Гепатокардиальный синдром у собак при эндокардиозе митрального клапана развивается с частотой 41,3 %, при этом он манифестируется повышением сывороточной активности аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз, диффузными изменениями эхогенности паренхимы печени и гепатомегалией, расширением печеночных вен, каудальной полой вены, кахексией. Важнейшим фактором риска развития гепатокардиальных осложнений у собак, больных эндокардиозом митрального клапана, является прогрессирующее течение застойной недостаточности кровообращения. Замедление прогрессирования сердечной недостаточности является важнейшей стратегией профилактики развития гепатокардиальных осложнений у животных при первичных болезнях кардиальной природы.