Факторы риска развития холестатического гепатоза беременных

Введение. Во время беременности печень испытывает большую функциональную нагрузку, т.к. происходит избыточная продукция половых гормонов, а гепатоциты чувствительны к ним, с одной стороны, и возникает потребность в обезвреживании продуктов жизнедеятельности плода, с другой. Таким образом, появляется благоприятный фон для развития холестатического гепатоза беременных [1].

Холестатический гепатоз беременных (ХГБ) – дистрофическое поражение печени, обусловленное повышенной чувствительностью гепатоцитов к половым гормонам и генетически детерминированным энзимопатиям, функциональным проявлением которого являются обмен- ные нарушения холестерина и желчных кислот в гепатоцитах, а вследствие этого нарушение процессов желчеобразования и оттока желчи по внутридольковым желчным протокам [2].

Изучением проблемы ХГБ занимаются акушеры, инфекционисты и терапевты. В литературе имеются данные, о том, что холестатический гепатоз имеет доброкачественное течение и после родов все симптомы исчезают. Но нарушение билиарной секреции желчных кислот у беременной женщины может приводить к таким осложнениям гестации, как кровотечение, развитие ДВС-синдрома, преждевременным родам (от 10–20 % до 60 %), развитию респираторного дистресс-синдрома (РДС) у плода (21–44 %), мекониальное окрашивание амниотической жидкости (25–50 %), РДС новорожденных (29 %) и в тяжелых случаях к повышению риска перинатальных потерь (0,4–1,4 %) [4, 5]. По предположению финских исследователей, возможной причиной антенатальной гибели плода является накопление первичных желчных кислот в плаценте и околоплодных водах [5].

В настоящее время активно используются современные высокотехнологичные способы репродукции, неотъемлемой частью которых является применение гормональных препаратов. В связи с этим частота возникновения ХГБ среди беременных увеличилась (по данным зарубежной литературы) [7, 9].

На сегодняшний день количество беременных с холестазом растет, и в России составляет, по разным источникам, от 10 до 200 случаев на 10 000 человек [2]. В большинстве стран Европы и Северной Америки заболеваемость колеблется в пределах от 0,4 % до 1 % [8].

Актуальность изучения проблемы холестатического гепатоза заключается в росте заболеваний печени у беременных женщин, беременность и патология печени отягощают друг друга, а также развитие гестоза приводит к нарушению адаптационных возможностей организма беременной, что является одной из главных причин материнской смертности – 29–35 % [6].

Факторами риска развития данной патологии считают перенесенный ХГБ в предыдущие беременности, возраст старше 35 лет, частые роды, прием гормональных контрацептивов до планируемой беременности, а также низкий уровень потребления селена, инфекции, прием антибактериальных препаратов, повышенная проницаемость кишечника и даже сезонные колебания – летом ХГБ встречается чаще [4].

Целью работы было изучение факторов риска, способствующих возникновению ХГБ.

Материал и методы. Объектом исследования были беременные женщины, находившиеся на лечении в Перинатальном центре ГБУЗ СОКБ им. В.Д. Середавина в течение 3-х лет, с 2013 по 2015 гг. Центр является учреждением III уровня, где оказывается высококвалифицированная медицинская помощь по родовспоможению женщинам Самарской области. Анализ осуществлен методом сплошной выборки. Обследовано 172 беременных в возрасте от 15 до 47 лет (средний возраст составил 30,0 ± 6,3 лет). Контрольную группу составили 59 пациенток без признаков холестатического гепатоза. В основную группу вошли 113 женщин с ХГБ. Обе группы не различались по возрасту, количеству родов и наличию сопутствующей экст-рагенитальной патологии, за исключением заболеваний гепатобилиарной системы. Степень ХГБ была оценена с помощью балльной шкалы [2] (табл. 1).

Наряду с клинической оценкой состояния женщин и детального сбора анамнеза всем беременным был проведен комплекс лабораторных и инструментальных методов обследований, включающий общий и биохимический анализы крови и мочи в динамике, определение маркеров вирусных гепатитов (HBsAg, HCV, anti-HBcor, anti-HCV), исследование крови на ВИЧ, ге-мостазиограмма (АЧТВ, фибриноген, ПТИ, РФМК), УЗИ печени и желчного пузыря, реовазо- графия. В биохимическом анализе крови определялись такие маркеры холестаза, как общая щелочная фосфатаза, гамаглутамилтранспептидаза, холестерин, а также уровень трансаминаз.

Шкала оценки степени тяжести холестатического гепатоза беременных

Таблица 1

Критерии диагностики ХГБ	Баллы
Желтуха
Отсутствует	0
Субиктеричность	1
Выраженная иктеричность	2
Кожный зуд
незначительный локальный (передняя брюшная стенка, предплечья, голени)	1
интенсивный локализованный без нарушения сна	2
Генерализованный с нарушением сна, эмоциональными расстройствами	3
Состояние кожных покровов
Норма	0
Единичные экскориации	1
Множественные экскориации	2
Начало заболевания
30–33 недели беременности	3
34–36 недель беременности	2
более 36 недель беременности	1
Повышение активности общей щелочной фосфатазы, Ед/л
400–500	1
500–600	2
более 600	3
Повышение уровня общего билирубина, мкМоль/л
20–30	1
30–40	2
более 40	3
Повышение уровня аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), Ед/л
40–60	1
60–80	2
более 80	3
Повышение уровня холестерина, мМоль/л
6–7	1
7–8	2
более 8	3
Длительность заболевания
2–3 недели	1
3–4 недели	2
более 4 недель	3
Синдром ЗРП
Есть	1
Нет	0

Примечание: учет результатов: менее 10 баллов – легкая степень; 10–15 баллов – средняя степень; более 15 баллов – тяжелая степень.

Статистический анализ данных осуществлялся с помощью пакета прикладных статистических программ SPSS 20, в частности выполнялась оценка отношения шансов, корреляци- онный анализ по Спирмену. Различие между группами оценивалось методом Манна-Уитни. Достоверность различий считалась значимой при p < 0,05.

Результаты исследования . Согласно статистическим данным перинатального центра СОКБ им. В.Д.Середавина за 2013–2015 гг., количество беременных женщин с ХГБ увеличилось с 1,1 % до 1,6 %. (см. табл. 2).

Таблица 2

Частота выявления ХГБ

Год	Всего пациенток	ХГБ	%
2013	3605	40	1,1
2014	3318	47	1,4
2015	3249	52	1,6

Из 172 пациенток первые роды были у 92 женщин (53,5 %), вторые – у 49 (28,5 %), третьи – у 20 (11,6 %), четвертые и более – у 11 (6,4 %). Распределение женщин по группам в зависимости от количества родов представлено в таблице 3.

Таблица 3

Сопряженность родов с ХГБ

Роды	Контроль		ХГБ		Итого
	n	%	n	%	n	%
Первые	32	54,2	60	53,1	92	53,5
Вторые	14	23,7	35	31,0	49	28,5
Третьи	9	15,3	11	9,7	20	11,6
Четвёртые	3	5,1	7	6,2	10	5,8
Шестые	1	1,7	0	0	1	0,6
Итого	59	100	113	100	172	100

Как видно из таблицы 4, в структуре заболеваний гепатобилиарной системы (у женщин основной группы преобладали хронический вирусный гепатит (В, С) – 15,0 %, хронический холецистит – 14,2 %, желчнокаменная болезнь – 12,4 %, дискинезия желчевыводящих путей – 6,2 %.

Таблица 4

Заболевания гепатобилиарной системы

Показатель	С холестазом		Без холестаза		p
	n = 113	%	n = 59	%
Дискинезия желчевыводящих путей	4	3,6	0	0	0,145
Хронический холецистит	16	14,2	3	5,1	0,072
Желчнокаменная болезнь	14	12,4	1	1,7	0,019
Болезнь Жильбера	3	2,7	0	0	0,208
Хронический вирусный гепатит В	7	6,2	1	1,7	0,185
Хронический вирусный гепатит С	10	8,8	1	1,7	0,069
Хронический вирусный гепатит (В, С)	17	15,0	2	3,4	0,029
ХГБ в анамнезе	16	14,2	0	0	0,002
ХГБ у матери	2	1,8	0	0	0,305

Достоверные различия между контрольной группой и пациентками с ХГБ выявлены по ранее имевшем место в анамнезе случаям холестаза в период беременности (p = 0,002), желчекаменной болезни (p = 0,019) и наличия хронического вирусного гепатита (p = 0,029).

Были выявлены факторы, повышающие риск развития холестатического гепатоза у беременных женщин (табл. 5). Наиболее значимым из них были заболевания гепатобилиарной системы. Особенно повышался риск развития ХГБ у пациенток с желчекаменной болезнью – в 8,2 раза, болеющих хроническим вирусным гепатитом – в 5,05 раз и хроническим холециститом – в 3,08 раз.

Таблица 5

Факторы риска холестатического гепатоза (n = 172)

Фактор	Отношение шансов
Желчнокаменная болезнь	8,20
Хроничесий вирусный гепатит	4,70
Хронический холецистит	3,08
Тромбофилия	2,69
Анемия	2,26
Гестационная артериальная гипертензия	1,91
Артериальная гипертензия, существовавшая до беременности	0,61
Двойня	1,21
Вредные привычки	0,91
Экстракорпоральное оплодотворение	0,67

Нарушения гемостаза и анемия также способствовали возникновению ХГБ. К предрасполагающим факторам ХГБ относилась также гестационная артериальная гипертензия. Несколько чаще ХГБ был выявлен при наличии двойни, что возможно было обусловлено некоторым ухудшением кровотока или обезвреживанием большего количества продуктов жизнедеятельности плода.

Не выявлено повышения риска развития ХГБ при функциональных расстройствах гепатобилиарной системы (синдром Жильбера, дискинезия желчевыводящих путей).

Не отмечалось корреляционной связи ХГБ с возрастом и весом пациенток, вредными привычками, рождением двойни и проведением экстракорпорального оплодотворения.

Выводы. Отмечается возрастание числа случаев развития ХГБ. Заболевания гепатобилиарной системы, такие как желчнокаменная болезнь, хронические вирусные гепатиты (В, С), хронический холецистит повышают риск возникновения ХГБ.

Тромбофилия, анемия и артериальная гипертензия, вызванная беременностью, могут способствовать развитию ХГБ.

ХГБ в анамнезе является фактором риска повторного развития данной патологии в последующие беременности.