Факторы риска, влияющие на агрессивность рака яичников

Рак яичников является пятой по распространенности причиной смерти от рака среди женщин [1]. По данным SEER (19882007), 47,1% пациентов умерли в течение трех лет после постановки диагноза, но десятилетняя выживаемость составила 34,1% [2]. Широкая вариабельность выживаемости при РЯ может быть частично обусловлена его гетерогенностью, которая характеризуется различиями в гистологии и молекулярных изменениях [3]. Последние данные свидетельствуют о том, что серозные карциномы высокой степени злокачественности возникают в маточной трубе, а не из поверхностного эпителия яичников [3]. Исходя из этих данных, опухоли яичников были разделены на три группы. К первым двум группам относятся низкодифференцированные серозные, муцинозные, эндометриоидные и чистые карциномы, которые возникают из поверхностного эпителия яичников или из эндометриоидных имплантатов, которые характеризуются мутациями в гене KRAS, BRAF, PTEN, или PIK3CA. Опухоли 3 типа представляют собой низко дифференцированные серозные и эндометриоидные опухоли с мутациями в TP53; эти опухоли возникают в маточной трубе и имеют худший прогноз [3, 4].

Ассоциации факторов риска РЯ могут отличаться по пути развития. Однако определить путь развития в крупномасштабных эпидемиологических исследованиях не представляется возможным, в первую очередь потому, что определение клеточного происхождения требует обширного секционирования труб и яичников, а молекулярное профилирование опухоли только в последнее время стало возможным. Наиболее агрессивные опухоли (т. е. тип 3), скорее всего, будут быстро фатальными, тогда как женщины с менее агрессивными опухолями (т. е. типы 1/2) будут иметь более длительную выживаемость. Выявление различий в ассоциациях факторов риска между наиболее быстро протекающими смертельными и менее агрессивными видами рака может улучшить наше понимание канцерогенеза яичников и улучшить целевую профилактику. Поэтому мы провели анализ литературных данных, сравнивая ассоциации факторов риска между женщинами, которые умерли в течение трех лет после постановки диагноза, и женщинами, которые выжили по крайней мере три года после постановки диагноза.

Результаты проведенного анализа исследований. Учитывая, что в большинстве развитых странах мира РЯ является актуальной проблемой, учеными и клиницистами ведутся поиски факторов риска влияющих на течение опухолевого процесса. Так, Colditz G.A. и др. (2005) в США провели исследование среди 121 700 женщин больных РЯ в возрасте от 30 до 55 лет. Методом анкетирования были получены данные о диагнозе, виде операции, овариоэктомии, радиационно-индуцированной менопаузе, наличии синхронного рака и дате смерти [5].

Подробная информация о регистрации случаев РЯ в исследовании «случай-контроль» была представлена в Новой Англии Terry K.L. и др. (2005). В общем были изучены генетические вариации гена прогестерона 2203 случаев РЯ и 2100 контроля, сопоставимых по возрасту и состоянию проживания [7].

Elizabeth M. Poole и др. (2013) разделили случаи инвазивного РЯ на две группы в зависимости от времени между диагнозом и смертью: быстро прогрессирующие смертельные случаи в течение трех лет после постановки диагноза и менее агрессивные случаи, где смерть произошла более чем через три года после постановки диагноза. Пограничный РЯ был исключен из этого анализа [8]. Аналитическое воздействие включало возраст, число родов, использование оральных контрацептивов, перевязку маточных труб, семейный анамнез рака молочной железы или яичников, использование внутриматочных спиралей, гистерэктомию, возраст, менархе, естественную менопаузу, рост, индекс массы тела, менопаузальный статус, возраст при первом рождении и курение. В качестве статистического метода авторами была использована модель пропорциональных рисков Кокса, расчет относительного риска (ОР), 95% доверительных интервалов (ДИ).

Увеличение возраста ассоциировалось с большим риском быстрого летального исхода по сравнению с менее агрессивным заболеванием (ОР=1,39; 95% ДИ: 1,29– 1,49 против ОР: 1,09; 95% ДИ: 1,03–1,16, соответственно; p <0,0001). Использование оральных контрацептивов также ассоциировалось с большим снижением риска быстрого летального исхода (ОР=0,69; 95% ДИ: 0,58–0,82) по сравнению с менее агрессивным течением болезни (ОР=0,81; 95% ДИ: 0,74–0,89; p=0,002). И наоборот, увеличение числа детей было связано с менее агрессивным заболеванием (ОР на одного ребенка был равен 0,87; 95% ДИ: 0,81–0,93).

Менее агрессивные опухоли были сильно связано с числом родов. Среди рожавших женщин, рождение каждого ребенка было связано с 13% снижением риска (95% ДИ 0,81–0,93), тогда как при агрессивных опухолях этот риск был равен 2% (95% ДИ 0,94–1,03; р<0,0001). Женщины в постменопаузе (против пре-менопаузы) имели 53% повышенный риск развития агрессивного смертельного заболевания (95% ДИ: 1,24–1,89), p<0,0001. Авторы не выявили влияния на агрессивность опухоли таких факторов риска, как продолжительность грудного вскармливания, перевязка маточных труб, семейный анамнез рака молочной железы или яичников, использования внутриматочной спирали, гистерэктомии, возраст при первых родах, возраст при менархе, возраст при менопаузе, рост, индекса масса тела или статус курения.

Обсуждение. Таким образом, были обнаружены четкие различия в ассоциациях факторов риска по агрессивности опухоли среди 4342 случаев РЯ. В частности, пожилые женщины и женщины, которые никогда не использовали оральные контрацептивы, подвергались большему риску развития быстрого смертельного исхода заболевания. Напротив, увеличение числа родов было связано со снижением риска. Важно отметить, что, хотя исследования различались по дизайну, географическому положению и срокам, авторы обычно наблюдали очень последовательные резуль- таты, предполагая, что наблюдаемые раз- чия в риске РЯ по агрессивности опухоли личия надежны.

Отмечено, что ни одно предыдущее исследование не сравнивало факторы риска РЯ по агрессивности опухоли. В целом, эти данные о повышении риска фатального РЯ с увеличением возраста согласуются с данными SEER, показывающими более низкую выживаемость РЯ с увеличением возраста [2]. Перевязка маточных труб была связана со снижением риска фатального РЯ в одном когортном исследовании [9], хотя в других исследованиях [10-12] летальные исходы не выявляли никакой ассоциации. Отмечены значительные разли- для числа родов и использования контрацептивов, предполагая, что эти факторы могут влиять на путь развития опухоли.

Таким образом, при РЯ были выявлены четкие различия в факторах риска для быстро прогрессирующих вызывающих раннюю смерть и менее агрессивных овариальных опухолей. Различия в ассоциациях факторов риска по агрессивности опухолей указывают на разные пути развития опухолей и могут иметь важное значение для разработки стратегий первичной профилактики наиболее агрессивных видов РЯ.