Фармакогенетические показатели и проявления токсичности метотрексата при остром лимфобластном лейкозе у детей

Материалы и методы. В исследование включено 67 детей с диагнозом ОЛЛ, получавшие терапию по протоколам группы BFM (2002/2009) c включением метотрексата. Для оценки НР применялись лабораторные методы с использованием шкал токсичности NCI (CTCAE v5.0 2018 года). Для исследования полиморфизмов генов ABCB1 и SLCO1B1 использован метод ПЦР в режиме реального времени. Материал исследования – периферическая кровь. Забор материала производился однократно, независимо от сроков терапии метотрексатом. Для статистической обработки результатов использовалась программа SPSS Statistics 21.0. Анализ ассоциаций выполнен с использованием критерия χ2 и точного критерия Фишера.

Результаты. Были исследованы образцы периферической крови 67 пациентов, муж (n=33): жен (n=34) в соотношении 1:1. Возрастные группы больных: < 1года – 1,5%, 1-3г. – 16,4%, 4-5л. – 28,4%, 6-12л. – 22%, 13-18л. – 14%. Преобладал В-линейный иммуноподвариант ОЛЛ – 74,6%, Т-линейный – 25,4%. Среди частот полиморфизмов гена SLCO1B1 T521C rs4149056 в исследуемой популяции чаще встречался ТТ – 80,6%, остальные вари- анты составили: СС – 1,5% и ТС – 17,9%. Среди частот полиморфизмов гена ABCB1C 3435T rs1045642 преобладал вариант ТС – 41,8%, остальные составили: ТТ – 31,3% и СС – 26,9%. Из полиморфизмов rs1128503 преобладал СС – 41,8%, а варианты СТ, ТТ и ТС составили 31,3%, 25,4% и 1,5% соответственно. Среди полиморфизмов rs2032582 преобладал GG – 46,3%, а варианты GT и ТТ составили 25,4% и 28,4% соответственно. Полиморфизмы rs4148738 были представлены следующим образом: ТТ – 47,8%, СС – 29,9%, СТ – 20,9%, ТС – 1,5%. Распределение частот степеней тяжести гепатотоксичности (ГТ) в исследуемой популяции составило: 1-2ст. 44,8% и 3-4ст. 55,2% пациентов. Гематологическая токсичность (ГемТ) 1-2ст. отмечена у 4,5%, 3-4ст. – у 95,5% пациентов. Орофарингеальный мукозит (ОМ) 1-2ст. встречался у 31,3%, 3-4ст. - у 68,7% больных. Инфекционные осложнения (ИО) 0-2ст. регистрировались в 68,7%, 3-5ст. – 31,3% больных. Оценка токсичности проводилась в постцитостатическом периоде, а взаимосвязь с полиморфизмами указанных генов оценена с помощью таблиц сопряженности: для ABCB1C 3435T rs1045642 и ГТ χ2=3,433 (p =0,180), ГемТ – χ2=0,107 (p=0,948), ОМ – χ2=3,104 (p=0,212), ИО – χ2=0,651 (p=0,722). Для ABCB1 rs1128503 и ГТ χ2=2,690 (p=0,442), ГемТ χ2=0,183 (p=0,980), ОМ – χ2=3,153 (p=0,369), ИО – χ2=8,43 (p=0,037). Для ABCB1 rs2032582 и ГТ χ2=2,491 (p=0,288), ГемТ – χ2=0,219 (p=0,896), ОМ – χ2=1,206 (p=0,547), ИО – χ2=4,645 (p=0,098). Для ABCB1 rs4148738 и ГТ χ2=2,583 (p=0,461), ГемТ – χ2=0,429 (p=0,934), ОМ – χ2=2,042 (p=0,564), ИО – χ2=5,738 (p= 0,125). Для SLCO1B1 T521C rs4149056 и ГТ – χ2=3,380 (p=0,185), ГемТ – χ2=0,540 (p=0,764), ОМ – χ2=2,286 (p=0,319), ИО – χ2=7,364 (p=0,025).

Выводы . Развитие инфекционных осложнений при лечении ОЛЛ у детей значимо ассоциировано с полимофизмами генов ABCB1 rs1128503 и SLCO1B1 T521C rs4149056. Настоящее исследование подтверждает целесообразность дальнейшего изучения полиморфизмов генов, обеспечивающих транспорт и метаболизм цитостатиков, поскольку исследование дополнительных геномных и клинических данных позволят помочь врачам прогнозировать и своевременно профилактировать побочные эффекты терапии.