Фармакокинетика низкомолекулярных гепаринов при тромбозах, осложнивших лечение детей с гемобластозами

Введение. Выбор дозы, способа введения низкомолекулярных гепаринов (НМГ), контроль за достижением терапевтического диапазона зависят от фармакокинетических параметров. Фармакокинетические исследования, основанные на однократном введении фик- сированной дозы антикоагулянта, проведенные на ограниченном контингенте здоровых взрослых пациентов,не могут быть использованы для планирования длительной антикоагулянтной терапии у детей с тромбозами, осложнившими онкологическое заболевание.

Цель исследования. Оценить фармакокинетику надропарина кальция, дальтепарина натрия и бемипарина натрия у детей и молодых взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями, лечение которых осложнено тромбозом.

Материалы и методы . После подписания информированного согласия на проведение противотромботического лечения (протокол противотромботического лечения и текст информированного согласия утверждены локальным этическим комитетом Центра:протокол № 12 от 26.12.2016) в исследование включены 42 пациента с онкологическими заболевани-ями,протокольное лечение которых было осложнено венозным тромбозом.Возраст пациентов от 2 до 29 лет, медиана 16,0 лет. Первую группу составили 16 пациентов, получавших в сутки дальтепарин натрия в виде двух подкожных инъекций по 116,0 (96,0–138,0) МЕ/ кг через 12 часов.Вторую группу составили 14 пациентов, получавших ежедневно надро-парин кальция в виде двух подкожных инъекций по 93, (90,0–111,0) МЕ/кг через 12 часов. Третью группу составили 12 пациентов в возрасте старше 18 лет, получавших бемипарин натрия согласно инструкции в суточной дозе 86,0 (79,0–100,0) МЕ/кг в виде однократной подкожной инъекции.

Результаты. После достижения стационарного состояния подкожное введение дальте-парина 116,0 (96,0–138,0) анти Ха МЕ/кг, над-ропарина 100,0 (94,0–119,0) анти Ха МЕ/кг и бемипарина 96,0 (89,0–106,0) анти Ха МЕ/ кг сопровождалось максимальным повышением специфической активности НМГ (Смакс) в крови до 0,6 (0,39–0,76) анти Ха МЕ/мл, 0, 9 (0,41–0,68) анти Ха МЕ/мл и 0,61 (0, 1–1,17) анти Ха МЕ/мл,соответственно,через 3,0 (1,0–3,0) часа, по сравнению (р<0,001; Т-test) с исходным значением.Достижение Смакс коррелировало с величиной введенной дозы НМГ, что подтверждала величина непараметрического коэффициента корреляции (G) для дальтепарина (G = 0, 8; p = 0,001), надропа-рина (G = 0,4 ; p = 0,03), бемипарина (G = 0,63; p = 0,013). Величина AUC (0–24 бемипарина ,8 (4, –10, ) МЕ·мл^-1·час^-1 естественно превышала AUC_(0–12) 4,3 (2,3–6,9) МЕ·мл^-1·час^-1 (р = 0,033; U-test) для дальтепарина и AUC_(0–12) 3,8 (2,8– ,8) МЕ·мл^-1·час^-1 (р = 0,04 ; U-test) надропарина. Следует отметить, что величины AUC зависели

Санкт-Петербург 11 декабря 2020 г.

от периода полураспада НМГ, на что указывала тесная корреляционная связь AUC-Т½ для дальтепарина (G = 0,37; p = 0,003), надропари-на (G = 0,4 ; p = 0,0 1) и бемипарина (G = 0,9 ; p = 0,004). В свою очередь Т½ дальтепарина 3.9 (2,8–6,0) часа, надропарина 4, (4,3–6,9) часа и бемипарина ,7(4, –10, ) часа не зависели (G = –0,14 и p = 0,42 ; G = 0,04 и p = 0,83; G = 0,09 и p = 0,73т, соответственно) от величины введенной дозы НМГ. Выявлена зависимость величины Т½ надропарина (G = 0,3 ; p = 0,03) и бемипарина (G = 0,6; p = 0,006) от клиренса эндогенного креатинина 122,0 (62,0–20 ,0) мл· мин-1 и 100,0 (66,0–166,0) мл· мин-1, со-ответственно.Достижение Смакс после подкожного введения в сопоставимых дозах НМГ сопровождалось выраженным в разной мере гипокоагуляционным эффектом, на что указывали величины относительных коэффициентов R(АПТВ) 1,31 (1,0–1,7) для дальтепарина, 1,23 (0,98–1,73) для дальтепарина и 1,23 (1,2–1, ) для бемипарина.Наибольшая степень торможения генерации тромбина была зарегистрирована для дальтепарина — 36 (290,0–1028,0) нМ/л·мин по сравнению с надропарином —

38 (470,0–1230,0) нМ/л·мин (р = 0,21) и бе-мипарином — 866,0 (6 0,0–100 ,0) нМ/л·мин (р = 0,0 1). После достижения стационарного состояния фармакокинетической модели дальтепарин,надропарин и бемипарин в сопоставимых дозах при подкожном введении оказывают выраженное в разной степени однонаправленное гипокоагуляционное влияние на свертывание крови. Мы подтвердили, что период полужизни всех трех НМГ не зависел от дозы лекарственного средства. В связи с более продолжительным периодом полужизни оправдано подкожное введение бемипарина 1 раз в сутки. Клиренс эндогенного креатинина был значительно меньше связан со специфической активностью дальтепарина, чем с активностью надропарина или бемипарина.

Выводы . Фиксированные дозы различных НМГ оказывают различное влияние на торможение генерации тромбина. Специфическую активность НМГ целесообразно регистрировать перед очередной подкожной инъекций и в промежутке между 2 и 3 часом после введения. Увеличение хронометрических показателей косвенно отражает присутствие антикоагулянта в крови,но не позволяет объективно оценить достижение терапевтического эффекта.