Фармакологический профиль антагониста aLa-ааренорецепторов силодозина

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ УРОЛОГИЯ №1 2012

α1A-адренорецепторов по сравнению с α1B-адренорецепторами с промежуточным сродством к α1D-адренорецепторам [8] (рисунок 1). Наряду с этим многочисленные исследования на клонированных рецепторах человека в отношении различных подтипов α-адренорецепторов показали высокую селективность силодозина в отношении α1A-подтипа, что подтверждено двумя независимыми лабораториями [9-12].

Таким образом, силодозин не только имеет значительно более высокую селективность в отношении α1A-адренорецепторов по сравнению с α1B-адренорецепторами (> 100 раз), но обладает селективностью и в отношении α1A-адренорецепторов по сравнению с α1D-адренорецепторами (примерно в 50 раз) (рисунок 1). Селективность в отношении α1A-адренорецепторов по сравнению с α1B- и α1D-адренорецепторами подтверждена исследованиями радиолигандного связывания на различных образцах тканей млекопитающих, включая ткань предстательной железы (ПЖ) человека [9-17]. Соответственно, радиомеченый силодозин стал стандартным инструментом для селективной маркировки α1A-адренорецепторов в тканях [15, 18-20]. При внутривенном введении крысам силодозина, меченого тритием, отмечалось долговременное специфическое связывание препарата с α1А-рецепторами тканях ПЖ, в то время как связывание с α1B/D содержащими тканями, такими как аорта, селезенка и печень, было отмечено в значительно меньшей степени по сравнению с меченым тритием празозином. Таким образом, биохимически была подтверждена α1А-селективность силодозина in vivo [18, 21]. Кроме того, очень малое количество силодозина было обнаружено в головном мозге, что свидетельствует о его слабой спо-

Рисунок 1. Сродство празозина, силодозина и тамсулозина к клонированным подтипам α 1-адренорецепторов по отчетам двух независимых лабораторий. Самый высокий столбик отображает самую высокую аффинность по логарифмической шкале. Отражена разница в сродстве α -блокаторов к различным подтипам адренорецепторов. С изменениями из Shibata et al. [9] и Tatemichi et al. [12]

собности преодолевать гематоэнцефалический барьер, и, следовательно, низком риске развития нежелательных явлений центрального генеза.

Альфа1-адренорецепторы в некоторых тканях имеют удивительно низкое сродство к празозину и другим α-адреноблокаторам квина-золинового семейства, и это связывают с наличием α1L-рецепторов. В последних работах показано, что α1L-рецепторы не являются отдельным видом рецепторов, а представляют собой фенотип α1A-адренорецепторов. Фенотип α1L опосредует сокращение предстательной железы у кроликов, и в меньшей степени у человека [5]. Важно, что силодозин имеет одинаково высокую аффинность к α1A-адренорецепторам классического типа, и к фенотипу α1L [10, 17, 19, 20].

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Исходя из умеренной подтиповой селективности тамсулозина, возникли вопросы относительно возможностей высокоселективной блокады α1A-адренорецепторов для лечения симптомов нарушения опорожнения мочевого пузыря. Си-лодозин улучшал скорость потока мочи у крыс с индуцированной гормонами или обструктивной ДГПЖ [31, 32] и симптомы в клинических исследованиях [33]. Силодозин действует не только на уровне гладкой мускулатуры ПЖ, но и на уровне афферентных нервов мочевого пузыря, что позволяет целенаправленно воздействовать на гиперактивность мочевого пузыря и симптомы накопления [34].

Для определения функциональной уроселективности были проведены дополнительные ис- a следования силодозина in vivo. В исследовании на уретроанестезированных крысах, эффекты силодо-зина и других α-адреноблокаторов сравнивали в отношении ингибирования, вызванного фенилэфрином, подъема интрауретрального давления и снижения артериального давления [35]. На этих моделях силодозин демонстрировал функциональную уроселективность, которая превосходила другие α-адреноблокаторы, включая там-сулозин. Большая функциональная уроселективность силодозина была продемонстрирована в ходе исследованиях на анестезированных [24, 36] или децеребрированных собаках [37]. В другом исследовании на животных выяснено, что силодозин не оказывал влияния на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, данные электрокардиограммы, пока не были назначены дозы, многократно превышающие терапевтические [38]. Во всех этих исследованиях функциональная уроселективность силодозина была меньше, чем ожидали на основании селективности в отношении α1A-адренорецепторов, но все равно она была выше, чем у других препаратов сравнения, включая тамсулозин. Силодозин реже вызывал ортостатическую гипотензию у анестезированных мышей по сравнению с празозином или тамсулозином [39].

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Возможным нежелательным явлением приема α-адреноблокаторов является нарушение эякуляции, которое часто называют ретроградной эякуляцией. Было показано, что чаще наблюдается анэякуляция, а не ретроградная эякуляция [40, 41]. Это нежелательное явление при использовании тамсулозина отмечали чаще [40]. Данное нежелательное явление связали с наличием селективности в отношении α1A-адренорецепторов. Нарушение эякуляции часто наблюдали при использовании силодозина [33, 42], но клиническая важность этого явления остается не выясненной, т.к. пациенты, у которых отмечают нарушения эякуляции во время лечения тамсулозином или силодозином, в подавляющем большинстве не желают прекращать лечение, что подтверждает приоритет облегчения симптоматики для пациентов [43, 44].

Редким, но возможным нежелательным явлением, связанным с α-адреноблокаторами, является интраоперационный синдром «дряблой» радужки, который определяется только во время хирургического лечения катаракты [45]. Это нежелательное явление чаще наблюдают при лечении тамсулози-ном, но не до конца выяснено, есть ли связь этого феномена с селективностью к α1A-адренорецепторам [13]. В настоящий момент в Европе не было отмечено интраоперационного синдрома дряблой радужки после приема силодозина, хотя в Японии было зарегистрировано несколько случаев. В экспериментальном исследовании на кроликах показано, что отношение между дозами, которые влияют на функцию зрачка, и дозами, воздействующими на уретральную функцию (параметр для определения лечебного эффекта на СНМП/ЖГПЖ) у силодозина такое же, как и у других α-адреноблокаторов [46].

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Исследования, проведенные с альфузозином (неселективен в отношении подтипов α-адренорецеп-торов) и тамсулозином (умеренная α1A-селективность), продемонстрировали, что наряду с подтиповой селективностью такие факто- ры, как выборочное накопление в урогенитальных тканях и плавный фармакокинетический профиль, играют большую роль в переносимости α-адреноблокаторов [47]. В исследованиях внутривенного введения меченого тритием сило-дозина крысам препарат на долгое время задерживался в семявыносящих протоках и ПЖ по сравнению с аортой, селезенкой, сердцем, легкими, почками или плазмой крови [18, 48]. Следует отметить, что ингибирование подъема внутриу-ретрального давления, вызванного фенилэфрином, коррелировало со связыванием в ПЖ силодозина [49]. Следовательно, силодозин селективно распределяется в урогенитальных тканях, как и альфу-зозин и тамсулозин. Благодаря плавному фармакокинетическому профилю у существующих форм выпуска силодозина максимальная терапевтическая концентрация в плазме крови достигается через 2-6 ч., что превышает таковую у тамсу-лозина. При этом период полувыведения составляет 13 ч. [50, 51].

ВЫВОДЫ

Силодозин является новым α-адреноблокатором для лечения пациентов с СНМП/ДГПЖ. Он обладает уникальной селективностью в отношении α1A-адрено-рецепторов, доказанной в биохимических и функциональных исследованиях in vitro , и превосходной функциональной уроселективностью, что было показано на крысах и собаках in vivo . Кроме того, силодозин дольше задерживается в ПЖ по сравнению с другими тканями и плазмой крови; эта задержка тоже способствует уроселективности. В результате этих особенностей воздействие силодозина на сердечно-сосудистую систему минимально. □

УРОРЕК"

Никтурия

ДЛЯ ИДЕАЛЬНОГО СЧЕТА в матче против ДГПЖ

Чувство неполного опорожнения мочевого пузыря

Учащенное

УРОРЕК’ является наиболее уросе-лективным альфа-блокатором. УРОРЕК"’ способствует облегчению симптомов ДГПЖ, повышая уровень качества жизни пациентов.

Силодозин 4мг; 8мг

САМЫЙ УРОСЕЛЕКТИВНЫЙ АЛЬФ А-БЛОК ATOP

НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ Ъ2'3

БОЛЕЕ ВЫСОКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ

СИМПТОМОВ, ВЫЗЫВАЮЩИХ НАИБОЛЬШЕЕ

БЕСПОКОЙСТВО У ПАЦИЕНТОВ

(одновременно учащенное мочеиспускание, никтурия и чувство неполного опорожнения мочевого пузыря), по сравнению с тамсулозином 4

ДОКАЗАННАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ 4'5

• 1.    Tatemichi 5 et al. Yakugaku Zasshi 2006; 126: 209-216

• 2.    Schwinn DA, Roehrborn CG. Int J Urol 2008; 15:193-199

• 3.    Lepor H. Rev Urol 2009; 11: 59-S13

• 4. Montorsi F. Eur Urol Suppl 2010;9:491-495

5* Silodosin Integrated Summary of Safety, September 2008, data on file

ООО «Русфик». Москва, Краснопресненская набережная, 12, ЦМТ, офис 747 Тел./факс: + 7 495 258 20 Об,

Для медицинских работников и специалистов здравоохранения.

Регистрационный номер: ЛС Р-005971/01 -250610

RECORDATI