Феномен дистантного прекондиционирования. Новый подход к защите организма при кардиохирургических вмешательствах

Кардиохирургические вмешательства в условиях искусственного кровообращения (ИК) представляют собой крайнюю степень хирургической агрессии, сопровождающуюся значительной интенсификацией метаболизма, выраженными сдвигами гемодинамики, изменением функции основных органов и систем. Причиной этих реакций служит не только болевая импульсация, но и различные физико-химические факторы, такие как контакт крови с чужеродной поверхностью контуров аппарата искусственного кровообращения, воздействие гипотермии, кровопотеря, кардиоплегическая остановка кровообращения и т. д., которые нарушают адаптацию организма к хирургическому вмешательству [1,2]. Недостаточная защита больного от операционного стресса приводит в действие сложную систему адаптационных механизмов, что находит отражение в нарушениях как системного, так и органного характера и имеет значение в формировании осложнений хирургического лечения больных [3, 30].

Несмотря на наличие в арсенале кардиоанестезиологов различных технологических методик [29, 33] и фармакологических препаратов [17], оказывающих защитное действие на внутренние органы, частота осложнений у больных, оперированных в условиях ИК, остается достаточно высокой [31,35]. Одним из перспективных направлений в защите организма при операциях в условиях ИК является активация эндогенных механизмов стресс-протекции.

В 1986 году Murry и соавторы [22] обнаружили, что четыре пятиминутных периода пережатия огибающей коронарной артерии перед сорокаминутной ее окклюзией приводили к уменьшению размера инфаркта миокарда на 75% в эксперименте. Этот феномен был назван «ишемическим прекондиционированием» и с тех пор активно изучается более 20 лет. Прекондиционирующие стимулы в виде коротких периодов ишемии и реперфузии запускают каскад внутриклеточных реакций, направленных на уменьшение ишемически-репер-фузионных повреждений. Эти реакции включают выброс или активацию ряда медиаторов, таких как аденозин, брадикинин, опиоиды, норадреналин, свободные радикалы и протеинкиназы [23, 24]; это приводит к активации сарколеммальных и митохондриальных K-АТФаз, что способствует защите миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений [18]. Защита миокарда при классическом (раннем прекондиционировании)сохраняется в течение 2-3 ч. Второе окно для защиты (позднее прекондиционирование) появляется через 12-24 ч и длится до 72 ч [16]. В противоположность раннему прекондиционированию, позднее прекондиционирование зависит от экспрессии определенных генов и синтеза белков.

Феномен ишемического прекондиционирования также был описан для других органов, таких как головной мозг [9], почки [6] и печень [15].

Однако, несмотря на указанные защитные эффекты, рутинное использование ишемического протокола для прекондиционирования у пациентов с ИБС, оперированных в условиях ИК, может быть опасно в связи со снижением адаптационных резервов миокарда. Более того, исследования указывают на различные генетические эффекты ишемического и анестетического прекондиционирования [34].

Другим подходом, позволяющим реализовать защитные эффекты ишемического прекондиционирования, является использование методики дистантного ишемического прекондиционирования (ДИП). Впервые концепция ДИП была описана Przyklenk и его коллегами в 1993 году [28]. Четыре последовательных пятимянутных пережатия огибающей артерии в эксперименте способствовали достоверному снижению размера инфаркта миокарда в области кровоснабжения передней нисходящей артерии при ее пережатии. Эта концепция получила свое дальнейшее развитие, когда было показано, что ишемия ряда внутренних органов: почек, кишечника - способствует защите миокарда от ишемии [10, 21].

В 1997 году Birnbaum с соавторами [5] опубликовали исследование о кардиопротективном действии транзиторной ишемии конечности. В данном экспериментальном исследовании животные (кролики) были разделены на две группы. С целью индукции ДИП в обследуемой группе проводилась 55-65% редукция кровотока по бедренной артерии с одновременной стимуляцией m. gastro- cnemius. Последующее тридцатиминутное пережатие коронарной артерии с реперфузией в течение 4 ч приводило к значительному (р<0,0006) снижению зоны инфаркта миокарда.

Механизмы дистантного ишемического прекондиционирования

Механизмы, посредством которых реализуются протективные свойства ДИП, в настоящее время до конца не ясны, хотя в экспериментальных работах было показано возможное вовлечение в этот процесс ряда гуморальных медиаторов [26, 27, 32] и нейрональных путей [10, 19]. К гуморальным медиаторам, потенциально ответственным за эффекты ДИП, относятся опиоиды, брадикинин [26], а также аденозин [27]. Однако до сих пор остается неясным вопрос, происходит ли выброс этих субстанций из органа, подвергаемого ДИП, либо из самого миокарда при активации нейрональных путей.

В пользу гуморальных механизмов реализации кардиопротективных эффектов ДИП свидетельствует исследование, результаты которого были опубликованы в 2005 году [14]. Использование протокола ДИП у свиней-реципиентов вызывало кардиопротективное действие в отношении пересаженного донорского сердца. Это исследование указывает на важную роль циркулирующих веществ в данном феномене, эффект которых сохраняется после окончания воздействия прекондиционирующего стимула. Кроме того, в данной работе было высказано мнение об отсутствии нейрогенных механизмов в реализации ДИП, поскольку донорское сердце полностью денервировано. С другой стороны, исследование на здоровых добровольцах показало, что использование ган-лиоблокаторов снижает защитные эффекты ДИП в отношении дисфункции эндотелия при ишемичес-ки-реперфузионном повреждении [19].

Важно отметить, что ДИП изменяет экспрессию определенных генов и тормозит провоспали-тельный ответ на ишемически-реперфузионное повреждение, что также может обладать протек-тивным эффектом [13]. Использование глибенкла-мида (специфический блокатор АТФ зависимых К+-каналов) блокирует протективные свойства ДИП, что указывает на роль активации К+-каналов в защитных механизмах [20].

Дистантное ишемическое прекондиционирование в сердечно-сосудистой хирургии

Данные, касающиеся применения ДИП в кардиохирургии, единичны. Результаты первого применения этого феномена в кардиохирургической практике были опубликованы в 2006 году Cheung с коллегами, которые использовали ДИП у детей при операциях в условиях ИК [8]. 37 пациентов были разделены на две группы. В обследуемой группе (n=17) выполняли четыре пятиминутных пе режатия нижней конечности с помощью раздувания (на 15 мм рт. ст. выше артериального давления) манжетки для измерения непрямого артериального давления. Период после окончания протокола до начала ИК составлял 5-10 мин. В послеоперационном периоде анализировались уровень тропонина I, противо- и провоспалительных медиаторов, а также функция легких и потребность в инотропной поддержке. Уровень тропонина I, а также дозировка инотропных препаратов в контрольной группе достоверно превышали аналогичные значения этих показателей в обследуемой группе (р=0,04). Кроме того, сопротивление дыхательных путей в группе с ДИП было меньше по сравнению с контролем. В данном исследовании не было найдено различий в уровне про- и противовоспалительных цитокинов между группами. Хотя очевидно, что модификация воспалительного ответа при кардиохирургических вмешательствах имеет несомненные преимущества [7, 36]. Предыдущее исследование этой же группы авторов продемонстрировало влияние ДИП на модуляцию ряда генов нейтрофилов человека, ответственных за синтез цитокинов, хемотаксис нейтрофилов, а также на их адгезию, миграцию и апоптоз [13].

Кардиопротективное действие ДИП у пациентов с ИБС, оперированных в условиях ИК, было описано Hausenloy и его сотрудниками [12]. Пациенты были разделены на контрольную группу (n=30) и группу с применением ДИП (n=27): три пятиминутных пережатия правой руки манжетой для неинвазивного измерения АД до 200 мм рт. ст. с последующей реперфузией в течение 5 мин. Концентрация тропонина Т в группе с ДИП была достоверно ниже аналогичных значений в контрольной группе через 6, 12, 24 и 48 ч после операции. Одним из ограничений данного исследования было отсутствие единого протокола кардиоплегической защиты миокарда у обследованных больных.

В сосудистой хирургии применение протокола ДИП было исследовано у 82 пациентов с аневризмами брюшной аорты [4]. ДИП достигалось пережатием правой общей подвздошной артерии (ПА) на 10 мин с последующей реперфузией и наложением зажима на левую ПА на то же время. Таким образом, общее время ишемии конечностей составляло 20 мин. Как показали результаты проведенного исследования, в контрольной группе в послеоперационном периоде регистрировалось достоверное увеличение уровня тропонина I по сравнению с группой пациентов, у которых использовался протокол ДИП (р=0,002). Кроме того, в контрольной группе частота развития периопера-ционного инфаркта миокарда была достоверно выше (р=0,002). Уменьшение времени пребывания в палате интенсивной терапии пациентов с использованием ДИП указывало на отчетливые клинические преимущества этого метода защиты организма.

Проведенные к настоящему времени немногочисленные клинические исследования позволяют открыть новые перспективы в применении ДИП. Дело в том, что эффекты ДИП могут распространятся на все внутренние органы, оказывая системный эффект. В частности, отчетливый положительный эффект данного феномена был продемонстрирован в экспериментальных работах в отношении почек [25], спинного мозга [11] и легких [37]. Единственной клинической работой, оценившей положительную эффективность ДИП в отношении функции легких при операциях в условиях ИК у детей, была работа Cneung с соавторами [8], где, однако, не анализировалась частота осложнений в послеоперационном периоде.

Таким образом, на сегодняшний день остается практически нерешенным вопрос о клинической эффективности данного феномена в кардиохирургии. Кроме того, требует отдельного изучения проблема выбора оптимальной методики ДИП и времени ее индукции с целью получения максимального защитного эффекта. Хотя очевидно, что активация эндогенных, т. е. наиболее филогенетически древних механизмов стресс-протекции, -наиболее перспективное направление защиты организма от факторов операционной агрессии.