Фенотипические особенности эссенциальной тромбоцитемии в зависимости от наличия мутаций генов JAK2, CALR и MPL

В настоящее время лечение ЭТ направлено на снижение риска развития тромботических событий и лейкемической трансформации, поэтому важно на этапе диагностики заболевания выявить индивидуальные особенности течения ЭТ у носителей мутаций патогенетически значимых генов.

Цель . Оценить распространенность драйверных соматических мутаций (ДМ) генов JAK2 , CALR, MPL у пациентов с ЭТ в зависимости от фенотипа заболевания.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 192 пациентов с ЭТ, наблюдавшихся в ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России с 1995 по 2019 гг. Их возраст в дебюте заболевания составил от 18 до 90 лет (медиана 57 лет). Среди обследованных было 64 (33,3 %) мужчин и 128 (66,7 %) женщин, сопоставимых по возраст- ным характеристикам. Мутации генов JAK2, CALR и MPL определяли с помощью праймеров ЗАО «Евроген» (г. Москва) и «Синтол» (г. Москва). В качестве матрицы использовали геномную ДНК. Проводили полимеразную цепную реакцию (ПЦР) с детекцией продуктов в полиакриламидном геле. Статистическая значимость различий количественных показателей оценивалась с помощью критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считали отличия при р<0,05.

Результаты . Драйверные мутации обнаружены у 166 (86 %) пациентов. Мутация V617F гена JAK2 выявлена у 130 (67,7 %) человек, мутации гена CALR — у 35 (18,2 %) больных, в 1 случае (0,5 %) — мутация W515L гена MPL ( MPL+ ) . Остальные 26 (13,5 %) человек отнесены к обследованным с так называемым тройным негативным статусом (TN+). Мутационный статус гена CALR складывался из like мутаций p. L367fs*46 (делеция в 52 п. о. — тип 1), которая обнаружена у 18 (51,4 %) пациентов, и p. K385fs*47 (инсерция в 5 п. о. — тип 2), выявленау 17(48,6 %) больных.Установлено, что в дебюте ЭТ пациенты с мутацией гена JAK2 были значительно старше больных с мутациями гена CALR типа 2/like (медианы: 58 (24–81) против 39 (31–78) лет соответственно, р = 0,008) и пациентов с TN+ (медианы: 58

(24–81) против 48 (18–90) лет соответственно, р = 0,002). Кроме того, у больных с мутацией гена JAK2 уровень гемоглобина превышал аналогичный показатель у пациентов с мутациями гена CALR типа 1/like (медианы: 147 (102–219) против 131(117–161) г/л соответственно, р = 0,007) и с TN+ (медианы: 147 (102–219) против 136 (93–176) г/л соответственно, р = 0,004). Содержание тромбоцитов у носителей мутации гена JAK2 было значимо ниже, чем у пациентов с мутациями CALR типа 2/like (медианы: 729 × 10⁹ (448 × 10⁹– 2074 × 10⁹) против 1197 × 10⁹ (676 × 10⁹– 3766 × 10⁹)/л соответственно, р = 0,000 006).

Возрастные различия в дебюте заболевания и отличие в содержании тромбоцитов обнаружены при разных типах мутаций гена CALR. При выявлении мутации гена CALR типа 1/like, обследованные находились в старшем возрасте в дебюте заболевания по сравнению с носителями мутаций типа 2/like (медианы: 63,5 (31–88) г. против 39 (31–78) лет соответственно, р = 0,008) и характеризовались низким содержанием тромбоцитов в периферической крови (медианы: 819 × 109 (623 × 109–1727 × 109) против 1197 × 109 (676 × 109–3766 × 109)/л соответственно, р = 0,01). Больных с тройным негативным статусом отличал от пациентов с мутациями гена CALR типа 1/like ранний дебют заболевания (медианы: 48 (18–90) лет против 63,5 (31–88) г. соответственно, р = 0,005), а от носителей мутаций типа 2/like низкий уровень тромбоцитов (медианы: 838 × 109 (457 × 109– 1657 × 109) против 1197 × 109 (676 × 109– 3766 × 109)/л соответственно, р = 0,002).

Выводы . Мутация V617F гена JAK2 ассоциируется с дебютом эссенциальной тром-боцитемии в позднем возрасте и с высоким уровнем гемоглобина, чем у носителей других драйверных мутаций. Пациенты с мутациями гена CALR типа 2/like в сравнении с больными всех исследуемых групп имели наибольшее количество тромбоцитов. Также носители данной мутации ( CALR типа 2/like) статистически значимо отличаются по возрасту дебюта заболевания и содержанию тромбоцитов от пациентов с мутацией типа 1/like.