Филлоидные опухоли молочных желёз. Особенности инструментальной диагностики и морфологической структуры

Впервые филлоидный тип опухоли описан ещё в 1774 году как «гигантская фиброаденома», а в 1827 году их в своих работах упоминает Chelius. Первым учёным, который использовал термин «cystosarcoma phyllodes», в связи с макроскопически схожим видом с саркомой был Johannes Muller. Однако этот термин вводит в некоторое заблуждение, поскольку эти опухоли редко бывают кистозными и не обладают таким злокачественным потенциалом, как большинство сарком [5]. До 1943 года, когда Cooper и Ackerman сообщили о злокачественном биологическом потенциале этой опухоли, она и вовсе считалась доброкачественной. В 1981 году Всемирная организация здравоохранения приняла термин «филлоидная опухоль» и классифицировала их гистологически как доброкачественные, пограничные или злокачественные в соответствии с такими признаками, как края опухоли, разрастание стромы, некроз опухоли, клеточная атипия и индекс митотической активности [6].

Филлоидные опухоли (phyllodes tumor, phyllon – «лист» и eidos – «вид») также известные как листовидные, или интрака-наликулярные фиброаденомы с клеточной стромой, являются редкой патологией, составляют от 0,3 до 0,5 % всех опухолей молочной железы [7] и имеют частоту около 2,1 на миллион [8]. В связи с низкой частотой встречаемости и, соответственно, с малым количеством рандомизированных исследований, изучающих данную патологию, на сегодняшний день отсутствует стандартизированный подход к диагностике и малоизучена тактика их комплексного лечения [4]. Название этих опухолей происходит от латинского слова «Phyllodium», что означает «листовидный», на основании грубого патологического опи- сания листовидной, объемной, кистозной и мясистой опухоли молочной железы [9]. Филлоидная опухоль может возникнуть в практически любом возрасте – от периода раннего полового созревания до старости. В литературе этот временной интервал колеблется от 10 до 90 лет, однако пик заболеваемости приходится на 45–49 лет и редко встречается у подростков и пожилых людей [3]. Описано несколько случаев обнаружения филлоидных опухолей у мужчин, и они неизменно были связаны с наличием гинекомастии [10]. Филлоидная опухоль отличается потенциальной возможностью трансформации в саркому молочной железы за счет злокачественных изменений в строме [1]. Размер опухолевых образований колеблется от 0,5 до 30 см со средним значением от 5 до 7,2 см [10].

Этиология листовидной опухоли неясна, так же, как и её патогенез [11]. Факторы риска также чётко не определены. По данным исследований генетические мутации в хромосомных областях +1q, +5p, +7, +8, -9p, -10p, –6 и –13 коррелировали с наличием пограничных и злокачественных филлоидных опухолей молочной железы [9, 23]. Женщины с синдромом Ли-Фраумени имеют повышенный риск развития филлоидных опухолей [9].

В отличие от карциномы молочной железы, которая развивается внутри протоков или долек, филлоидные опухоли имеют начало в соединительной ткани молочной железы, называемой стромой. Она включает в себя жировую ткань и связки, которые окружают протоки, дольки, а также кровеносные и лимфатические сосуды [9]. Данная группа опухолей имеет смешанную структуру, включая в себя и эпителиальные и стромальные элементы. Это затрудняет их чёткое отличие с одной стороны – от типичных фиброаденом, с другой стороны – от сарком мягких тканей. Также имеются данные о том, что большинство данных образований имеют поликлональные элементы и должны рассматриваться как гиперпластические, а не опухолевые поражения. Стоит отметить, что злокачественные филлодные опухоли имеют склонность к быстрому росту и метастатическому распространению [12]. Доброкачественные филлодные опухоли при клиническом, рентгенологическом и цитологическом исследовании являются часто неотличимы от фиброаденом [13]. Считается, что индукция стромального компонента может быть связана с факторами роста, продуцируемыми эпителием молочной железы, в частности с эндоте-лином–1, который стимулирует рост фибробластов молочной железы [10].

Усложняет тактику обследования и лечения пациента то, что независимо от морфологических особенностей данная группа опухолей обладает непредсказуемым поведением в плане возможных рецидивов. Местные рецидивы при доброкачественных очагах встречаются редко, в то время как при пограничных и злокачественных вариантах их процент довольно велик [14]. Сообщается, что местный рецидив составляет приблизительно 8 % для доброкачественных филлоидных опухолей и 21 % для пограничных случаев [5].

Доброкачественные филлоидные опухоли встречаются чаще и составляют от 35 % до 64 %, пограничные опухоли составляют от 7 % до 40 % случаев, в то время как злокачественные достигают 30 % [15].

Классификация

Согласно международной гистологической классификации, пересмотренной и принятой в 2012 г. рабочей группой в составе Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC), листовидные опухоли относятся к фиброэпителиальным опухолям и делятся на доброкачественные (9020/0), промежуточные (9020/1) и злокачественные (9020/3) в соответствии с такими признаками, как края опухоли, разрастание стромы, некроз опухоли, клеточная атипия и количество митозов на поле высокой мощности [16].

Доброкачественные филлоидные опухоли характеризуются повышенной стромальной клеточностью с легкой или умеренной клеточной атипией и низкой митотической активностью (менее 4 митозов в 10 полях зрения). При определении плоидности с помощью проточной цитофлуориметрии в доброкачественных филлоидных опухолях была выявлена 100 % диплоидия клеток опухоли [17].

Пограничные филлоидные опухоли имеют большую степень стромальной клеточности, более выраженный полиморфизм и атипию фибробластических клеток. Количество митозов составляет от 4 до 9 в 10 полях зрения (при ×400). Отдаленные рецидивы редки. В пограничных филлоидных опухолях с помощью проточной цитофлуориметрии при определении плоидности клеток выявлены как диплоидные, так и анеуплоидные клетки. Определяется высокий индекс пролиферативной активности

(Ki 67 – 48%). Число делящихся клеток в G2 + M фазе равно 19,8%, что близко к показателям сарком. В дальнейшем, при рецидиве через 6 месяцев, число делящихся клеток в G2 + M фазе подтверждалось [17].

При злокачественной филлоидной опухоли/периканалику-лярной стромальной опухоли низкой степени злокачественности (гистологическая классификация 2012 года) обнаруживаются обширные участки оксифильных масс, в которых замурованы многочисленные опухолевые клетки. Оксифильные массы образуют тяжи в виде ярко-малиновых нитевидных субстанций [17].

Стенфордская медицинская школа рекомендует классификацию, в основе которой стоит ряд морфологических характеристик: высокий митотического индекс, саркоматозная строма, преобладание стромального компонента и инфильтративные края. Доброкачественный вариант филлоидной опухоли не несёт в себе таких характеристик, в то время как пограничный вариант может сопровождаться сочетанием двух или трех, а злокачественный вариант – и вовсе регистрируются все эти параметры. Тем самым при дифференциальной диагностике составляет сложности пограничный вариант опухоли [10, 18].

Диагностика

Диагноз «злокачественная филлоидная опухоль» можно ставить только в том случае, если в препарате обнаружены эпителий и злокачественные мезенхимальные клетки (клетки саркомы). Способность филлоидных опухолей к рецидивирова-нию, малигнизации и развитию саркомы является их основной особенностью [17].

Кроме того, наличие эпителиального компонента не исключает развития карциномы. В литературе описана малигнизация двух компонентов одновременно с развитием карциносарко-мы, которой характерно как лимфогенное, так и гематогенное метастазирование [17].

Тройная оценка с помощью клинического, рентгенологического и гистологического исследования является фундаментальной для верификации диагноза. На дооперационном этапе провести чёткую дифференциальную диагностику между филлоидной опухолью и другими опухолями молочных желез довольно трудно [19].

Дифференциальная диагностика проводится с фиброаденомой, аденомой, гамартомой, липомой, ювенильным папилломатозом, карциномой, саркомой, метастатической опухолью [21].

Клиническая картина

Обычно филлоидная опухоль проявляются в виде быстро растущей, но клинически доброкачественной опухоли молочной железы [9]. Зачастую картина усугубляется внезапным увеличением размеров образования. Средний размер опухолей филлодов составляет около 4 см; 20 % опухолей вырастают более чем на 10 см (гигантская филлодная опухоль) [20]. Эти опухоли могут достигать размеров до 40 см в диаметре. В ряде случаев наблюдается двухфазное клиническое течение – длительный период стабилизации сменяется достаточно быстрым ростом, что свидетельствует о злокачественном варианте происхождения опухоли [10]. Чаще встречается в верхнем наружном квадранте с одинаковой склонностью к возникновению в любой груди. Кожа над большими опухолями может иметь расширенные вены и синюю окраску, но втягивание соска встречается редко. Сообщалось о фиксации к коже и грудным мышцам, но изъязвление встречается редко. Редко предлежание может быть двусторонним. Значительная часть пациентов имеет фиброаденому в анамнезе, и в меньшинстве они были множественный. Пальпируемая подмышечная лимфаденопатия может быть выявлена у 10–15% пациентов, но <1% имели патологические положительные узлы [9].

Рентгенрадиологические исследования

Маммография и ультразвуковое исследование являются основой рутинной визуализации опухолей молочной железы. Круглая или дольчатая форма, четко очерченные края, неоднородная внутренняя структура и не расширяющиеся внутренние перегородки чаще встречаются при филлодных опухолях, чем при фиброаденомах [21].

По данным ультразвукового исследования определяется дольчатая форма (в некоторых случаях круглая или овальная), хорошо очерченная, с гладкими краями, эхогенным ободком и низким уровнем однородных внутренних эхо-сигналов. Видны заполненные жидкостью расщелины в преимущественно твердой массе с хорошей проницаемостью и отсутствием микрокальцификации [2, 21].

Признаками, указывающими на злокачественное поведение при цветном допплеровском ультразвуковом исследовании, являются: выраженная гипоэхогенность, затенение заднего контура, плохо очерченные края опухоли, более высокие значения индекса сопротивления, увеличенный индекс пульсации, увеличенная систолическая пиковая скорость кровотока [10, 21].

Маммография показывает хорошо очерченную овальную или дольчатую массу с закругленными границами. Вокруг поражения может быть виден радиопрозрачный ореол из-за сжатия окружающей среды. Может присутствовать грубая кальцификация (но злокачественная микрокальцификация встречается редко). В принципе маммография редко позволяет поставить правильный диагноз, особенно при филлоидных опухолях маленьких размеров. Дифференцировать доброкачественный и злокачественный варианты при маммографии крайне сложно, даже при наличии таких характеристик как большие размеры и бурный рост, что является присущим обоим вариантам гистологического типа опухоли [7, 21].

На магнитно-резонансной томографии в основном обнаруживаются следующие особенности: круглая или дольчатая форма и четко очерченные края, неоднородная внутренняя структура/ несимметричные перегородки, проявляет гипоинтенсивные сиг- налы на T1–взвешенных изображениях, проявляет гипер / изо-интенсивные сигналы на T2–взвешенных изображениях. Схема усиления контраста позволяет провести дифференцировку: при доброкачественной филлоидной опухоли медленное начальное усиление с постоянной отсроченной фазой; при злокачественной - быстрое начальное усиление с феноменом вымывания. Роль МРТ в диагностике филлоидных опухолей (несмотря на высокую чувствительность для выявления рака молочной железы) все еще обсуждается и еще не понята, хотя некоторые авторы нашли доказательства, свидетельствующие о том, что МРТ может иметь высокую степень соответствия с гистопатологией [9].

Роль онкомаркеров в диагностике филлоидных опухолей

Повышенная экспрессия белка р53 и антигена Ki–67 была обнаружена в злокачественных филлоидных опухолях, и они могут быть полезны для дифференциации от фиброаденом. Кроме того, было показано, что в филлоидных опухолях экспрессия p53 и Ki–67 коррелирует с негативными прогностическими факторами. Филип К. У. и др. показал роль ангиогенеза и установил, что чем выше плотность микрососудов, тем выше степень злокачественности филлоидных опухолей. Гэри М. К. Цзе и др. обнаружено, что экспрессия белка CD117 стромальными клетками в филлоидных опухолях коррелирует с гистологическими параметрами, такими как степень злокачественности, что подразумевает возможную роль их использования в качестве дополнительных маркеров злокачественности в этих опухолях. В злокачественных опухолях уровень экспрессии достигает 46 %. Это дает дополнительные убедительные доказательства того, что активность тирозинкиназы, опосредованная рецептором c–kit, может быть вовлечена на ранних стадиях в патогенез филлоидных опухолей. Марик Лаэ и др. показал, что хромосомные изменения, обнаруженные с помощью сравнительной геномной гибридизации, могут быть полезны при классификации этих опухолей. В проточных цитометрических исследованиях была продемонстрирована корреляция между содержанием ДНК, пролиферацией клеток и гистологической оценкой. Некоторые исследования выявили корреляцию между этими маркерами клеточной пролиферации и клиническим исходом. Также есть данные о том, что теломераза, фермент рибонуклеопротеина, который генерирует теломеры (последовательности ДНК, важные для определения бессмертия клеток), может быть полезным прогностическим фактором при филлодных опухолях [21].

Морфологические особенности

FNAC-диагностика опухолевого процесса (тонкоигольная аспирационная биопсия) в диагностике филлоидных опухолей остаётся спорной, поскольку и филлоидные опухоли, и фиброаденомы относятся к спектру фиброэпителиальных поражений. Цитологически часто легче отличить доброкаче- ственные филлодные опухоли от злокачественных, чем отделить доброкачественные филлодные опухоли от фиброаденом. Однако эпителиальные клетки могут отсутствовать в образцах, взятых из злокачественных образований. Наличие сплоченных стромальных клеток (фрагментов филлодов), изолированных мезенхимальных клеток, скоплений гиперпластических клеток протоков, гигантских клеток инородного тела, кровеносных сосудов, пересекающих фрагменты стромы, и биполярных обнаженных ядер, а также отсутствие апокринной метаплазии наводят на мысль о филлоидной опухоли (рис. 1, 2, 3). Scolyer и соавт. сравнили цитологию филлоидных опухолей и фиброаденом и пришли к выводу, что если на FNAC видны гиперцеллюлярные фрагменты стромы, следует думать о фил-лоидной опухоли и рекомендовать удаление. Foxcroft и соавт., рассмотрев 83 случая с филлоидными опухолями, обнаружили, что цитология подтвердила предварительный диагноз только в 23 %, в то время как по данным биопсии филлоидная опухоль подтверждена в 65 % [9, 10, 21].

Трепан-биопсия ткани является выигрышной альтернативой тонкоигольной аспирационной биопсии из-за дополнительной архитектурной информации, полученной при морфологическом исследовании, её высокой чувствительностью (99 %), положительной (83 %) отрицательной (93 %) прогностической ценностью [21].

Очаги представляют собой фиброэпителиальные опухоли, характеризующиеся эпителиальной и стромальной пролиферацией. Макроскопически филлоидная опухоль имитирует фиброаденому, но на поверхности разреза видны расщелины, похожие на щели, с распределенным узловатым ростом стромы, а цвет отличается от коричневого до желтовато-серого. Кроме того, наблюдается чрезмерный рост стромы, митотическая активность и повышенная клеточность стромы. Кровоизлияние и некроз могут наблюдаться при злокачественном типе, кроме того, злокачественный тип может иметь мясистую поверхность среза, похожую на саркому, которая мягче, чем доброкачественная филлоидная опухоль или фиброаденома [12, 13, 19].

Рис. 2. Отсутствие экспрессии СK pan в клетках опухоли (положительный внутренний контроль – экспрессия в эпителии протоков молочной железы). Иммуногистохимический метод, х 200 Fig. 2. Absence of SC pan expression in tumor cells (positive internal control – expression in the epithelium of the ducts of the breast). Immunohistochemical method, x 200

Рис. 3. Отсутствие экспрессии СK 8-18 в клетках опухоли (положительный внутренний контроль – экспрессия в эпителии протоков молочной железы). Иммуногистохимический метод, х 200

Fig. 3. Absence of expression of SC 8-18 in tumor cells (positive internal control – expression in the epithelium of the ducts of the breast). Immunohistochemical method, x 200

Рис. 1. Гистологическая картина низкодифференцированой (FFCCSG Grade 3) мягкотканной опухоли молочной железы: а – опухоль с относительно четкими границами и участками некроза, х40; б – солидные скопления атипичных клеток с выраженно полиморфными ядрами и многочисленными (в том числе патологическими митозами), многочисленные многоядерные клетки, х200. Окраска гематоксилином и эозином

Fig. 1. Histological picture of a low–grade (FFCCSG Grade 3) soft tissue breast tumor: a – tumor with relatively clear boundaries and areas of necrosis, x40; b - solid clusters of atypical cells with pronounced polymorphic nuclei and numerous (including pathological mitoses), numerous multinucleated cells, x200. Stained with hematoxylin and eosin

Лечение

Предоперационная диагностика и правильное лечение имеют решающее значение при филлодных опухолях из-за их склонности к рецидивам и злокачественного потенциала некоторых из этих опухолей [6].

Основным методом лечения первичных локальных форм неэпителиальных опухолей является хирургическое вмешательство. Однако из-за их неясной клинической картины, неопределенного патологического поведения и сложной предоперационной диагностики, как показывает практика, все еще существуют трудности в выборе плана лечения. В недалеком прошлом простая мастэктомия была рекомендуемым методом лечения пограничной и злокачественной филлоидной опухоли [13]. Секторальная резекция молочной железы была безопасной и адекватной даже при злокачественной филлоидной опухоли, при условии отсутствия опухоли в крае резекции. Кроме того, многочисленные клинические исследования рекомендовали широкое иссечение опухоли с чистым краем в 1 см, что может вызвать серьезные трудности в достижении хороших косметических результатов. Однако недавние исследования показывают, что нет прямой зависимости между частотой локальных рецидивов и шириной отрицательных полей. Чан и др. проанализировав 164 случая филлоидных опухолей, обнаружили, что единственным фактором, который сильно предсказывал местный рецидив, был наличие опухолевых клеток на краю резекции, в то время как ширина края резекции не коррелировала с риском локального рецидива. Онкенди и др. показали, что на безрецидивную выживаемость не влияла степень хирургической резекции у пациентов с пограничными и злокачественными филлоидными опухолями [10]. Для доброкачественных и пограничных филлоидных опухолей характерно менее агрессивное течение заболевания, а частота рецидивов низкая независимо от состояния края резекции. При определении оптимального объема оперативного вмешательства прежде всего необходимо ориентироваться на морфологический вариант опухоли, который достоверно влияет на прогноз заболевания. Другие клинические и иммуногистохимические характеристики дают дополнительную информацию о характере опухолевого процесса. В частности, при неопределенном предоперационном морфологическом заключении на основании оценки скорости роста, размеров опухоли, активности клеточной пролиферации и экспрессии ИГХ маркеров можно относительно точно судить о степени злокачественности выявленной опухоли. Применение адъювантной лучевой терапии при злокачественных филлоидных опухолях является спорным, преимущества её не доказаны [8, 9, 12, 21].

Выводы

Злокачественная филлоидная опухоль молочной железы является относительно редкой и сложной для диагностики патологией с уникальными клиническими, гистологическими и цитогенетическими характеристиками.

Маммография и ультразвуковое исследование сохраняют своё значение в визуализации филлоидных опухолей молочной железы. Однако дифференциальная диагностика затруднена.

Наиболее информативен для гистологического исследования материал удалённой опухоли. Иммуногистохимическое исследование позволяет установить правильный диагноз.