Физические нагрузки и кардиомаркеры. Часть 1

А.М. Чаулин1,2, , Д.В. Дупляков1,2, , 1Самарский государственный медицинский университет, Самара, Россия 2Самарский областной клинический кардиологический диспансер, Самара, Россия

A.M. Chaulin1,2, , D.V. Dupliakov1,2, , 1Samara State Medical University, Samara, Russia

Введение. Недостаток физической активности (гиподинамия) является одним из основных факторов риска развития и прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистой (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт и др.) и дыхательной систем (хроническая обструктивная болезнь легких) [13, 41–43]. Давно установлено, что изменения образа жизни у людей среднего возраста, приводящие к увеличению физической активности, ассоциированы со снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [43]. С другой стороны, занятия спортом не всегда связаны с хорошим здоровьем, о чем свидетельствует ряд случаев внезапной смерти молодых спортсменов [36, 48, 51]. Не до конца понятно, почему у одних спортсменов гипертрофия сердечной мышцы является благоприятным фактором, увеличивая их функциональные возможности, а у других может вызывать различного рода осложнения и даже летальные исходы [9].

В последние годы наблюдается значительный рост популярности таких видов спорта, как бег на длинные дистанции (марафоны, триатлоны, ультрамарафоны и велогонки), особенно среди лиц в возрасте 30 лет и старше [26]. Объем физической нагрузки в данных видах спорта значительно превышает текущие рекомендуемые – 150 минут в неделю [28]. В результате у людей, практикующих такие напряженные виды спорта, развивается адаптация сердечно-сосудистой системы с формированием «сердца спортсмена» или «спортивного сердца». Сердце спортсменов – 16

это совокупность физиологических адаптаций (увеличение сердечных камер, в большей степени левого желудочка (ЛЖ), увеличение толщины стенки желудочков и повышение тонуса блуждающего нерва в состоянии покоя), обусловленных физическими нагрузками. Эти изменения связаны с нормальной функцией ЛЖ и, по всей видимости, имеют доброкачественный прогноз. Однако исследователи признают возможность того, что гипертрофия ЛЖ может спровоцировать неблагоприятные изменения функции ЛЖ, что может быть важной причиной внезапной сердечной смерти среди молодых спортсменов [48, 50, 51].

P. Schnohr с соавт. сообщили о U-образной связи между смертностью от всех причин и интенсивностью физических упражнений. Самый низкий уровень смертности был у тех людей, которые бегали трусцой (в медленном или среднем темпе) менее 3 раз в неделю, что составляло в общей сложности 2,5 часа бега в неделю. А вот те люди, которые занимались бегом в более быстром темпе чаще 3 раз в неделю, накапливая более 4 часов бега, напротив, имели меньшую продолжительность жизни по сравнению с предыдущей группой [27].

Кардиомаркеры – это эндогенные внутриклеточное соединения (сердечные тропонины; белок, связывающий жирные кислоты; натрийуретические пептиды и другие), выделяемые в кровообращение при повреждении или стрессе (напряжении) сердца [2, 5]. Во многих исследованиях было обнаружено, что длительные и тяжелые физические нагрузки, такие как марафон или ультра-марафон, могут приводить к значительному повышению сывороточных уровней кардиомаркеров наряду с изменениями электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (ЭхоКГ), потенциально свидетельствуя о патофизиологических изменениях в миокарде. Эти изменения обычно носят временный характер, в зависимости от интенсивности и продолжительности физической нагрузки, и обычно нормализуются в течение нескольких дней после гонки [2, 37, 40, 47]. В клинической практике более высокие значения биомаркеров обычно ассоциируются с более высокой степенью тяжести ССЗ. В связи с этим повышение уровня кардиомаркеров в крови заслуживает пристального внимания. Ниже мы последовательно рассмотрим механизмы повышения и роль отдельных кардиомаркеров при физических нагрузках.

Сердечные тропонины. Первые методы определения сердечных тропонинов I и T (cTnI, cTnT) были разработаны двумя независимыми исследовательскими группами под руководством B. Cummins (1987) и H. Katus (1992), что стало прорывом в диагностике острого инфаркта миокарда [24, 25]. Ключевыми недостатками данных методов (первое поколение иммуноанализов) определения cTnI, cTnT были небольшая чувствительность и перекрестная реактивность антител против cTnI, cTnT с изоформами тропонинов скелетных мышц при повреждении последних. Так, в исследовании Cummins с соавт. у испытуемых людей после марафонского забега отмечено значительное повышение cTnI, в результате чего у исследователей возникли дополнительные вопросы относительно того, что повреждается: сердечная мышца или за повышение cTnI ответственна перекрестная реактивность? [23]. Последующее совершенствование методов определения тропонинов значительно повысило их чувствительность и специфичность [5]. Надо отметить, что, несмотря на ряд современных исследований, до сих пор продолжаются дебаты о возможности перекрестных реакций и получения ложноположительных результатов сердечных тропонинов при повреждениях скелетных мышц.

Последующие многочисленные результаты лабораторного обследования лиц, занимающихся тяжелыми физическими нагрузками, показывали противоречивые данные, что, очевидно, было связано с чувствительностью методов определения cTnI и cTnT, различием в размере и исходных характеристиках выборки (испытуемых) [19, 20, 22, 32].

Разработка и внедрение в научно-исследовательскую практику высокочувствительных (high-sensitive) методов определения тропонинов (hs-cTnI и hs-cTnT) также не дает окончательного ответа на вопросы о возможности повреждения кардиомиоцитов при длительных и/или тяжелых физических нагрузках и клиническом значением этого феномена. В некоторых исследованиях сердечные тропонины не были повышены после тяжелых и высокоинтенсивных нагрузок [20, 22]. Так, например, H. Roth с коллегами не обнаружили повышенных уровней cTnT (более 99 перцентиля) ни у одного спортсмена после ультра-марафонской дистанции [20]. Возможно, что это было связано с чувствительностью метода определения cTnT (в исследовании использовался умеренночувствительный иммуноанализ третьего поколения). Однако в другом исследовании P. Bauer с соавт. сообщили, что даже hs-cTnT не был повышен ни у одного спортсмена-гребца [22].

Тем не менее, опираясь на несколько крупных обзоров и мета-анализов, посвященных исследованию hs-cTnI и hs-cTnT [19, 32], большинство исследователей считают, что физические нагрузки вызывают обратимые повреждения кардиомиоцитов и гораздо чаще повышаются у спортсменов по сравнению с cTnI и cTnT, исследованными умеренночувствительными методами.

Высокочувствительные методы измерения тропонинов в некоторой степени привнесли немало положительных значений ‒ ускорили диагностику острого инфаркта миокарда (ОИМ) и расширили диагностические возможности, а с другой стороны поставили ряд дополнительных сложностей (затруднение дифференциальной диагностики ОИМ от других физиологических и патологических состояний, при которых происходит элевация сердечных тропонинов) (рис. 1) [11, 12]. Кроме того, обнаружение hs-cTnI и hs-cTnT в крови почти всех здоровых индивидуумов [8] создает необходимость поиска механизмов нормального высвобождения тропонинов из кардиомиоцитов [54]. Основными аргументами в пользу обратимости повреждения кардиомиоцитов при физических нагрузках являются: степень повышения сердечных тропонинов, цитомор-фологические особенности (локализация тропонинов в кардиомиоците) и данные магнитнорезонансной томографии (МРТ) сердца [8, 53].

В соответствии с современными представлениями о цитоморфологии кардиомиоцитов известно о существовании нескольких фракций тропонинов: структурной (связанной) и цитоплазматической (несвязанной или свободной) (рис. 2). Объем структурной фракции составляет 93-95 %, а цитоплазматической - 5-7 % от всего внутриклеточного ко личества тропонинов. Структурная фракция участвует в регуляции сокращения сердечной мышечной ткани, а цитоплазматическая - нет [1, 10].

Основными механизмами, которые предположительно могут быть ответственны за высвобождение тропонинов из кардиомиоцитов при физических нагрузках, являются:

Причины повышения сердечных тропонинов, не связанные с острым инфарктом миокарда

I

СЕРДЕЧНЫЕ ПРИЧИНЫ

• □    Воспалительные заболевания сердца (миокардит, эндо-/пери-миокардит)

• □    Кардиомиопатия (все типы)

• □    Синдром Такоцубо

• □    Сердечная недостаточность

• □    Кардиотоксические соединения и препараты        (химиотерапия,

симпатомиметики,        кокаин, метамфетамин и др.)

• □    Ятрогенные и хирургические манипуляции, повреждающие сердце (гемодиализ, ЧКВ, катетерная аблация, разряд дефибриллятора и др.)

I

СИСТЕМНЫЕ СОСТОЯНИЯ

• □    Длительная и/или чрезмерная физическая нагрузка

• □    Психоэмоциональные стрессы

• □    Почечная недостаточность

• □    Сепсис

• □    Легочная эмболия (ТЭЛА)

• □    Неврологические заболевания (ишемический и геморрагический инсульты, субарахноидальное кровоизлияние)

• □    Заболевания скелетных мышц (идиопатические воспалительные миопатии, рабдомиолиз и др.)

• □    Гипотония (шок) и гипоксия (тяжелые          дыхательные

расстройства, тяжелые анемии и Др.)

АНАЛИТИЧЕСКИЕ И ПРЕАНАЛИТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

• □    Гетерофильные антитела

• □    Ревматоидный фактор □ Перекрестная реакция с тропонинами скелетных мышц

• □    Гемолиз, липемия, фибриновые сгустки

• □    Щелочная фосфатаза

• □    Нарушение работы анализатора

Рис. 1. Основные причины повышения hs-cTnI и hs-cTnT помимо ОИМ, по [11] с изм.

Fig. 1. The main reasons for increased hs-cTnI and hs-cTnT levels apart from acute myocardial infarction (by [11])

Рис. 2. Локализация тропонинов в кардиомиоците, по [10] с изм.

Fig. 2. Localization of troponin in the cardiac myocyte (by [10])

повышение мембранной проницаемости кардиомиоцитов, образование блебинг-везикул, изменение кислотно-щелочного равновесия [8, 19, 20, 30, 32], в частности непродолжительное закисление внутриклеточной среды, что на короткое время может привести к росту активности внуткриклеточных протеиназ и повреждению сократительного аппарата (в котором находится структурный пул тропонинов) и мембран клеток и что приведет к повышению их проницаемости [35, 39]. Кроме того, интересным и малоизученным механизмом, который может способствовать выходу тропонинов из клеток сердечной мышечной ткани, является протеолитическая деградация самих тропонинов белков под влиянием внутриклеточных протеиназ. Так, в экспериментальном исследовании J. Feng с соавт. обнаружили, что повышение нагрузки на миокард сопровождается активацией фермента каль-паина, который внутри кардиомиоцитов вызывает расщепление белка cTnI на ряд мелких фрагментов, которые, предположительно, могут выходить через интактную мембрану кардиомиоцита [44]. В пользу данного механизма выступают свидетельства других исследований, показавших, что в крови находится очень много различных форм тропонинов, причем некоторые фрагменты могут иметь сравнительно маленькие размеры – до 5 кДа и менее [5] (для сравнения молекулярная масса целостных белков cTnI и cTnT составляет 23,8 и 37 кДа соответственно). Тем самым деградация тропониновых белков на мелкие фрагменты повысит их возможность выйти из кардиомиоцита наряду с ростом пропускной способности клеточной мембраны в условиях сдвига кислотно-щелочного баланса.

Весьма интересным механизмом выхода cTnI и cTnT из кардиомиоцитов является образование мембранных везикул или пузырьков (блебинг-везикул) на поверхности клеток миокарда (рис. 3) [55]. В составе данных везикул предположительно располагаются внутриклеточные вещества, в том числе кардиомаркеры. В исходном нормальном состоянии (рис. 3А) на поверхности кардиомиоцитов по данным электронной микроскопии обнаруживаются единичные, а при кратковременной ишемии их количество резко возрастает (рис. 3Б). Физическая нагрузка может нарушать равновесие между потребностью и доставкой кислорода, приводя к ишемии и, как следствие – большему формированию мембранных пузырьков.

Еще одно свидетельство в пользу того, что высвобождение тропонинов у спортсменов не связано со структурными и функциональными нарушениями миокарда, получено O’Hanlon R с соавт. [53]. Исследователи провели МРТ сердца спортсменам-любителям (n = 17) до и после марафона наряду с определением кардиомаркеров. Несмотря на повышение тропонинов, данные МРТ не выявили никаких признаков фиброза и воспаления сердечной мышечной ткани.

Учитывая небольшую степень повышения hs-cTnI и hs-cTnT при физической нагрузке (примерно в десять раз) по сравнению с ОИМ (уровни hs-cTnI и hs-cTnT могут повышаться в сотни и тысячи раз), P.E. Hickman выдвинул гипотезу, согласно которой цитозольные фракции cTnI и cTnT могут высвобождаться при отсутствии необратимого повреждения (гибели) клеток [18]. А при ОИМ высвобождение cTnI и cTnT происходит в две фазы:

Рис. 3. Формирование блебинг-везикул на поверхности клеток миокарда, по [55] Fig. 3. The formation of extracellular vesicles on the myocardial surface (by [55])

первыми выходят цитозольные тропонины, а затем, если ишемия носит более длительный и необратимый характер, наступает деструкция и высвобождение структурной фракции тропонинов [11, 18, 26].

Согласно данным T. Danielsson с соавт. интенсивность физической нагрузки связана с cTnT таким образом, что более высокая интенсивность, но более короткая продолжительность нагрузки приводит к большему высвобождению cTnT [17]. Более низкие уровни сердечных тропонинов наблюдались у марафонцев, которые бегали на более длинных дистанциях, что свидетельствует об адаптации сердца к физическим нагрузкам [29, 30, 46].

В общей популяции повышение уровня тропонинов выше 99-го перцентиля (верхнего референтного значения) говорит о неблагоприятном прогнозе [45], но во многих исследованиях концентрация тропонинов сразу после интенсивных физических нагрузок превышала 99 перцентиль от нескольких до примерно 10 раз, однако нормализовалась в среднем течение 1–3 суток [19, 32]. Мнения относительно безопасности таких нагрузок отличаются. Тогда как ряд исследователей считает, что физические нагрузки неопасны [17, 18, 32], существуют работы, опровергающие данное мнение. Так, например, в исследовании V.L. Aengevaeren et al. обнаружили, что повышение тропонинов выше 99 перцентиля при выполнении длительной нагрузки (ходьба на 30–35 км) независимо связано с более высокой смертностью и неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями [31]. На основании своих результатов исследователи пришли к выводу о том, что повышение тропонинов, вызванное физической нагрузкой, не является доброкачественным явлением, а может считаться ранним предиктором (маркером) будущей смерти.

Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК). сБСЖК - это низкомолекулярный белок, участвующий во внутриклеточном связывании и транспортировке гидрофобных длинноцепочечных жирных кислот в миокарде [34, 56]. сБСЖК считается чувствительным и ранним маркером повреждения миокарда (повышение концентраций отмечается в первые часы развития ОИМ), однако не используется в качестве основного биомаркера в диагностике ОИМ из-за того, что по специфичности значимо уступает cTnI и cTnT [4]. Помимо миокарда сБСЖК также экспрессируется в скелетных мышцах и почках, в связи с чем может повышаться при поражении данных органов [33].

В ряде работ проводилось определение сБСЖК у спортсменов. По данным K. Williams концентрация сБСЖК была значительно повышена у всех велосипедистов после гонки на 4800 км [15]. J. Scherr c коллегами обнаружили повышение сБСЖК наряду с другими кардиомаркерами у спортсменов после марафонского забега [14].

В недавней работе исследователи определяли концентрацию сБСЖК у спортсменов на нескольких этапах 24-часового ультрамарафона: до старта, через 12 и 24 часа во время марафона и через 48 часов после марафона. Наиболее высокие уровни сБСЖК наблюдались через 12 и 24 часа во время марафона по сравнению с показателями до старта (p < 0,001) и после марафона (p < 0,001), но данная тенденция не была характерна для сердечных тропонинов. После 24 часов бега уровни сБСЖК и кардиального энзима креатинкиназы-МВ (КК-МВ) тесно коррелировали (r = 0,64, р < 0,05). Кроме того, концентрация сБСЖК коррелировала с относительной толщиной стенки ЛЖ и дистанцией бега (r = 0,56, р < 0,05 и r = 0,59, р < 0,05 соответственно). Одним из важных наблюдений, сделанных авторами в этом исследовании, было то, что периоды максимального высвобождения сБСЖК из кардиомиоцитов отличаются от других маркеров повреждения миокарда (тропонинов, КК-МВ). Авторы высказали предположение, что это связано с более низкой молекулярной массой сБСЖК, благодаря которой он гораздо раньше, чем тропонины и КК-МВ, выходит из кардиомиоцитов [16]. Также отметим, что количество исследований по определению сБСЖК гораздо меньше, чем исследований по определению сердечных тропонинов, поэтому неизвестными остаются клиническое и прогностическое значение повышенных уровней сБСЖК у спортсменов.

Копептин. Копептин - это С-концевой пептидный фрагмент прогормона вазопрессина (провазопрессина) [3, 6]. Рядом исследователей установлено, что измерение копептина может служить суррогатным маркером секреции вазопрессина. Кроме того, было показано, что копептин отражает уровень гемодинамического и эндокринного стресса при некоторых патологических состояниях, включая ОИМ, и увеличивается через 30 мин после развития ОИМ. В дополнение к тропонину копептин был предложен в качестве вспомогательного биомаркера для ОИМ без подъема сегмента ST в рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2015 года [7]. Очень немногие исследования оценивали изменения уровней копептина во время или после бега на длинные дистанции. По данным исследования G. Lippi с соавт. копептин увеличился в 6 раз у спортсменов после ультра-марафонского забега на 60 км [49]. А по данным J. Burge et al. после 100-километровой дистанции уровень копептина повысился в 12 раз по сравнению с показателями до старта [38]. Сравнивая эти две работы, можно предположить, что более значимое повышение копептина на более длинной дистанции может косвенно указывать на наличие связи между степенью повышения копептина и длительностью забега.

Механизмы высвобождения копептина при физических нагрузках точно не известны, предполагается, что это обусловлено влиянием стрессовых реакций на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. Другим предполагаемым механизмом считается влияние изменения электролитного баланса на рецепторы гипоталамуса и гипофиза, что приводит к стимуляции выделения вазопрессина и копептина [38, 49].

В исследовании NEEDED (The North Sea Race Endurance Exercise Study) определяли уровень копептина в сыворотке крови спортсменов-любителей за 24 часа до гонки, сразу после гонки, а также спустя 3 и 24 часа после гонки. Уровень копептина повысился умеренно после гонки, однако нормализовался практически у всех испытуемых через 3 часа. Наблюдаемое в настоящем исследовании умеренное кратковременное повышение уровня копептина, вызванное физической нагрузкой, не было связано с концентрацией сердечных тропонинов. Кроме того, у трех спортсменов с бессимптомной ишемической болезнью сердца уровень копептина был нормальным даже в условиях физической нагрузки. По мнению исследователей, повышение уровней копепти-на не было связано с ишемией миокарда [52].

По данным T. Hew-Butler с соавт. уровень копептина у спортсменов повышается во время и после ультрамарафонской дистанции наряду с уровнем вазопрессина, тесно с ним коррелируя (r = 0,82; p < 0,05). Учитывая, что увеличение уровня копептина происходило, несмотря на снижение содержания натрия в плазме, исследователи пришли к выводу о том, что у спортсменов существует неосмотическая стимуляция секреции вазопрессина / копептина во время тяжелых и длительных нагрузок [21].

Заключение. Таким образом, у здоровых людей и спортсменов, занимающихся спортом, часто наблюдается повышение кардиомаркеров (сердечных тропонинов, сердечного белка, связывающего жирные кислоты и ко-пептина) в ответ на физическую нагрузку. Механизмы высвобождения данных кардиомаркеров окончательно не установлены. За повышение сердечных тропонинов при интенсивных тяжелых нагрузках могут быть ответственны следующие механизмы: перекрестная (неспецифическая) реактивность со скелетными изоформами тропонинов, высвобождение цитозольной фракции тропонинов посредством блебинг-везикул, повышение мембранной проницаемости кардиомиоцитов, деградация целостных тропониновых белков на более мелкие пептидные фрагменты и их высвобождение через интактную мембрану кардиомиоцитов. Механизмы высвобождения сердечного белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК) при физической нагрузке, учитывая его размер, вероятно, связаны с повышением мембранной проницаемости. Предположительными механизмами повышения копеп-тина при физических нагрузках может быть влияние стрессовых реакций и изменений электролитного баланса на гипоталамус и гипофиз.

По поводу безопасности отдельных видов спорта, при которых осуществляются тяжелые и длительные физические нагрузки (марафон, ультрамарафон, спортивная ходьба на длинные дистанции и др.), продолжаются дискуссии. С учетом недавних данных о связи повышенных уровней тропонинов с высоким риском смерти, очевидно, что требуется серьезное внимание и более тщательное обследование спортсменов с высокими уровнями тропонинов. Учитывая малочисленность исследований, посвященных определению сБСЖК и копептина, пока трудно сказать о их прогностическом значении у спортсменов. Необходимы дополнительные исследования для уточнения механизмов высвобождения данных кардиомаркеров и их прогностического значения у лиц, занимающихся длительными и тяжелыми физическими нагрузками.