Фокальная криоаблация предстательной железы

Patient with low-risk prostate cancer who previously had to choose between radical treatment and active surveillance may have a new treatment. The study of prostate cancer, technological advances in imaging and biopsy tools offer novel approaches to focal therapy. Focal therapy for prostate cancer eradicating the known and targeted cancer while sparing unaffected tissue and reducing the morbidity of treatment. Focal cryoablation of the prostate can selectively destroy tumor and preserve organ function without reducing quality of life of the patient. The main objective of the focal cryoablation is to keep the urethra and sphincter function, as well as the contralateral lobe and neurovascular bundle. Preliminary evidence on the short-term efficacy of focal therapy show good results -comparable with those after radical prostatectomy or radiation therapy in low-risk patients. In the vast majority of patients the erectile function remains preserved and there is no urinary incontinence. Many investigators consider the focal cryoablation the "golden mean" between active surveillance and radical therapies of prostate cancer. Focal cryoablation may be more effective than bilateral nerve-sparing prostatectomy in preserving potency in appropriately selected patients. By offering a high rate of sexual function and urinary continence preservation and effective cancer control, focal cryoablation may fill a void in the therapeutic options available to patients with unifocal or unilateral prostate cancer who desire to maintain their quality of life. Due to the lack of long-term data focal cryoablation is still experimental type of treatment.

А.В. Говоров, А.О. Васильев, Д.Ю. Пушкарь

Кафедра урологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, Москва

Отношение к лечению рака предстательной железы (РПЖ) значительно изменилось с конца 1980-х гг., когда анализ на ПСА был введен в качестве скрининга этого заболева ния, что впоследствии повлекло за собой увеличение процента выявления ранних форм рака предстательной железы. Это позволило предлагать пациентам различные методы лечения РПЖ: радикальную простатэктомию (РПЭ), дистанционную лучевую терапию (ДЛТ), брахитерапию, аблятивные технологии (криотерапию, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук, фотодинамическую терапию и лазерную интерстициальную термотерапию). Увеличение процента выявления небольших опухолей на ранних стадиях чаще с унифокальным или унилатеральным поражением, а также развитие методов визуализации в совокупности с прогрессом в изучении энергии воздействия позволяет применять потенциально новый метод лечения - фокальную криоаблацию предстательной железы (ПЖ). Фокальная криоаблация является модификацией стандартного метода криотерапии, основной задачей которой является удаление всех фокусов рака (или фокусов с наибольшей вероятностью прогрессии или метастазирования) с минимальным риском повреждения структур, обеспечивающих нормальное мочеиспускание, сексуальную функцию и, как следствие, улучшение качества жизни пациен- тов [1]. На сегодняшний день из фокальных методов лечения РПЖ наиболее изучена фокальная криоаблация.

Предпосылкой к выполнению фокальной терапии является выявление основного очага РПЖ («index lesion») -опухоли наибольшего объёма, имеющей, как правило, наибольшую сумму баллов по Глисону и коррелирующей с риском рецидива РПЖ [2, 3]. По данным большинства авторов, именно «ведущая опухоль» определяет развитие онкологического процесса и является источником метастазирования [4]. Эффективная аблация данного участка может привести к полному уничтожению опухолевого очага, предотвращению местного распространения и метастазирования (рис. 1). «Неосновные» очаги опухоли чаще имеют высокую дифференцировку, менее агрессивны, склонны к медленному развитию и, как следствие, минимально влияют на риск рецидива РПЖ [5].

Системный ответ организма в ответ на разрушение опухолевых клеток может привести к снижению секреции иммуносупрессивных факторов, индуцированию противоопухолевой иммунной реакции и активации незрелых дендритных клеток, способных уничтожать оставшиеся опухолевые клетки [6, 7].

Оптимальные критерии отбора пациентов для фокальной криоаблации четко не определены. В 2006 году появились первые критерии Consensus Conference on Focal Treatment [8], включающие ожидаемую продолжительность жизни менее 5 лет, клиническую стадию РПЖ T1, уровень ПСА

Рис. 1. Схематическое изображение вариантов фокальной криоаблации: А) фокальная криоаблация; Б) гемиаблация; В) аблация % предстательной железы с сохранением одного сосудисто-нервного пучка; Г) криоаблация предстательной железы с сохранением одного сосудисто-нервного пучка

< 15 нг/мл, а также отсутствие метастатического поражения. Согласно «Guidelines» Европейской ассоциации урологов 2013 г., оптимальным кандидатом для фокальной криоаблации является пациент с локализованным РПЖ низкого и среднего риска с изолированным унифокальным или унилатеральным поражением. Предпочтение отдается пациентам с ПСА < 10 нг/мл, суммой баллов по Глисону < 7, клинической стадией РПЖ < Т2b, положительными фрагментами при биопсии < 4 и процентным распространением опухоли < 50% в одном кусочке [9]. К потенциальным кандидатам могут быть отнесены пациенты с РПЖ низкого риска, которым показано активное наблюдение [10]. В таком случае при рецидиве заболевания сохраняется возможность повторного проведения фокальной терапии или радикального лечения. Пациенты с клинической стадией РПЖ T3 (экстракапсулярная инвазия, инвазия в семенные пузырьки) по мнению Bahn DK. и Silverman PD. [11]

могут быть условными кандидатами для фокальной криоаблации при условии установления одностороннего процесса и понимания пациентами рисков операции.

Наряду с дифференциацией рисков (по данным шкалы D΄Amico, номограммы Kattan, таблицы Partin, критериям National Comprehensive Cancer Network и пр.), необходимо учитывать уровень ПСА и степень злокачественности опухоли по Глисону [12, 13, 14]. Перед операцией должны быть визуализированы все фокусы рака и степень распространения опухоли, а также оценена степень злокачественности.

Трансректальная биопсия простаты из ≥ 12 точек позволяет оценить объем, локализацию и степень злокачественности опухоли [15]. Тем не менее, последние исследования показывают нередкое расхождение между данными биопсии и патогистологиче-ским заключением после операции. Трансперинеальная шаблонная биопсия была предложена как метод белее точного картирования опухоли и в настоящее время является обязательной в отборе пациентов для процедуры фокальной криотерапии [16].

Ультразвук в течение долгого времени остается одним из основных методов визуализации ПЖ. Последние технологические достижения позволили усовершенствовать методику «обыденного» УЗИ. Комбинация УЗИ с контрастным усилением, 3D, цветным и Допплеровским картированием, эластографией и спектроскопией позволяет значительно повысить чувствительность и специфичность данного метода [17, 18]. Ультразвуковая допплерография позволяет определить вовлеченность в процесс сосудисто-нервного пучка [19]. Применение магнитно-резонансной (МР) спектроскопии, диффузно-взвешенных изображений, а также динамического контрастирования, значительно повышает качество визуализации простаты [20]. МР томография с динамическим контрастированием позволяет оценить анатомическое расположение ПЖ, экс-тракапсулярное прорастание, а также вовлеченность в опухолевый процесс прилежащих структур (семенных пузырьков, мочевого пузыря, парапро-статической ткани, лимфатических узлов и т.д.) [21]. По данным различных авторов, чувствительность и специфичность данного метода колеблется в пределах 81%-90% и 84%-91% соответственно [22, 23]. Совместное применение МРТ с молекулярными методиками, такими как позитронноэмиссионная томография (ПЭТ) с холином, улучшает выявление локализации опухоли и стадирование лимфоузлов [24]. Также по показаниям могут быть проведены остеосцинтиграфия и тазовая лимфаденэктомия для более точного стадирования опухолевого процесса.

Компьютер-ассистированная ультрасонографическая система Hi-stoScanning позволяет оценивать морфологические изменения ПЖ посредством сопоставления полученного ультразвукового (УЗ) сигнала с данными патогистологи-ческих исследований. Чувствительность и специфичность метода варьирует в зависимости от объема опухоли и составляет 80%-87% и 90%-93% соответственно [25, 26, 27].

Методика проведения фокальной криоаблации схожа с таковой

Рис. 2. Формирование ледяного шара (сагиттальная и аксиальная проекции), распространяющегося на левую долю предстательной железы

Рис. 3. Схематическое расположение криоигл и термосенсоров в ходе фокальной криоаблации

при тотальной криоаблации и включает проведение не менее 2 циклов замораживания-оттаивания при помощи аргона и гелия, использование термодатчиков для контроля температуры внутри ледяного шара и в окружающих тканях, а также катетера для согревания уретры [28, 29]. В большинстве случаев процедура фокальной криоаблации выполняется под эпидуральной или спинномозговой анестезией под контролем трансректальной ультрасонографии в двух проекциях. Сонографические характеристики замороженной и незамороженной ткани существенно различаются, что позволяет адекватно контролировать ход лечения и границу «ледяного шара». Сокращение числа криодатчиков и возможность их позиционирования позволяет выполнять криоаблацию не только отдельного участка (доли) ПЖ, но и прилегающих тканей (при необходимости) (рисунок 2, 3).

Протокол наблюдения за больными в послеоперационном периоде по рекомендации большинства авторов включает определение уровня ПСА через различные интервалы времени после операции, а также проведение биопсии ПЖ под контролем ТРУЗИ. В настоящее время в клинике урологии МГМСУ накоплен наибольший опыт проведения тотальной и фокальной криоаблации ПЖ. Протокол наблюдения за больными, перенесшими фокальную криоаблацию ПЖ, которая была выполнена 5 пациентам в России, в нашей клинике включает определение уровня ПСА каждые 3 месяца в течение первого года после операции, проведение биопсии ПЖ под контролем ТРУЗИ через 1 год после операции (независимо от уровня ПСА), заполнение опросников (IIEF, UCLA PCI, ICIQ-SF и др.).

Ухудшение эректильной функции (ЭФ) и недержание мочи - наиболее распространенные осложнения любого метода радикального лечения РПЖ. Они в значительной степени влияют на качество жизни пациента. Введение в клиническую практику аппаратов для криоаблации 3-го поколения, специальных термодатчиков, катетера для согревания слизистой уретры, а также мониторирование всего процесса криотерапии в режиме реального времени позволило минимизировать осложнения криоаблации. Тем не менее, в результате смещения границы ледяного шара на перипроста-тическую ткань может возникнуть риск развития эректильной дисфункции. После операции у большинства пациентов развивается отёк мошонки и полового члена, а также петехии на промежности, в области корня мошонки и пениса.

Осложнения после фокальной криоаблации встречаются значительно реже по сравнению с тотальной криоаблацией. По данным ряда исследований, у пациентов, перенесших фокальную криоаблацию, ЭФ сохраняется в 71-89% случаев и, в большинстве случаев, пациентам не требуется применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ 5) [30, 31]. Недержание мочи у больных, перенесших фокальную криоаблацию, выражено в незначительной степени или отсутствует полностью. Несмотря на значительные преимущества фокальной криоаблации, у данной методики есть свои недостатки: неполная аблация опухоли, недостаточная визуализация опухоли, отсутствие стандартизированного протокола наблюдения за пациентами после операции.

На сегодняшний день не существует единого мнения относительно определения биохимической безре-цидивной выживаемости после фокальной криоаблации. Применение надира ПСА 0,2-0,4 нг/мл после радикальной простатэктомии не подходит, т.к. остается нелеченая ткань ПЖ. По мнению большинства авторов, применение надира ПСА +2 нг/мл может быть использовано в протоколе наблюдения за больными после фокальной криоаблации.

В 2002 г. Onik GМ. и соавт. опубликовали первую работу о фокальной односторонней нервосберегающей криоаблации ПЖ [32]. При среднем сроке наблюдения 36 мес у всех наблюдавшихся пациентов (n=9) не отмечалось роста уровня ПСА. Спустя год после операции 6 пациентам была выполнена контрольная биопсия ПЖ, не выявившая рецидива РПЖ. 7 из 9-и пациентов отметили удовлетворительную половую функцию. В 2008 г. авторы представили результаты наблюдения за 48 пациентами, перенесшими фокальную криотерапию РПЖ. В течение двух лет после лечения уровень ПСА оставался стабильным у 94 % пациентов, составив в среднем 2,19 нг/мл. Через 1 год 24 пациентам была выполнена контрольная биопсия ПЖ, не выявившая РПЖ ни в одном случае [33].

Ward JF. и Jones J.S. [34] представили данные регистра COLD (Cryo On-LineDatabase) за период с 1997 по 2007 гг. Из 5853 пациентов, входящих в регистр 1160 была выполнена фокальная криоаблация ПЖ (19,8%). Биохимическая безрецидивная 3летняя выживаемость составила 75,7 % (критерий ASTRO). В последующем у 43 пациентов (3,7%) при контрольной биопсии был выявлен рецидив заболевания. Полное удержание мочи отмечено в 98,4% случаев, спонтанная эрекция в 58,1% наблюдений. Задержка мочи наблюдалась у 6 пациентов (1,1%). Ректо-уретральный свищ выявлен у 1 пациента (0,1%).

Truesdale MD. и соавт. [35] представил результаты лечения 77 больных, перенесших фокальную криоаблацию предстательной железы в период с 2002 по 2009 гг. В исследование не включались пациенты, перенесшие лучевую и (или) гормональную терапию. Средний возраст больных составил 69,5 лет, медиана наблюдения - 24 (0-87) мес, средний уровень ПСА перед операцией - 6,5 нг/мл. По данным биопсии ПЖ средний балл по шкале Глисона – 6 (5-8). По шкале D'amico в группу низкого, среднего и высокого риска были включены 44, 31 и 2 пациента соответственно. В послеоперационном периоде всем пациентам спустя год после операции выполнялась биопсия ПЖ, уровень общего ПСА контролировался 1 раз в 3 мес. В последующем 22 пациентам после операции в связи с подозрением на рецидив была выполнена биопсия простаты: у 10 пациентов (45,5%) диагноз был подтвержден. Биохимическая безрецидивная и раковоспецифическая выживаемость составили 72,7% и 87% соответственно.

Bahn D. и соавт. [36] представили результаты наблюдения за 73

пациентами, перенесшими фокальную криоаблацию ПЖ в период с 2002 по 2011 гг. До операции каждому пациенту проводились ТРУЗИ с допплерографией, а также трансректальная и промежностная биопсии, подтвердившие односторонний процесс заболевания. Послеоперационное наблюдение включало определение уровня ПСА каждые 36 мес, проведение трансректальной биопсии через 6 и 12 мес после операции и заполнение валидизирован-ных опросников. Медиана наблюдения за пациентами составила 3,7 (1-8,5) лет, уровень ПСА до операции 5,9 нг/мл. По данным биопсии простаты сумма баллов по Глисону 6 и 7 имела место у 30 и 43 пациентов соответственно. После операции уровень ПСА снизился на 70% и составил в среднем 1,6 нг/мл (p<0,001). Из 48 пациентов, которым была выполнена биопсия простаты после операции, у 36 (75%) результат был отрицательным. Прогрессия заболевания была отмечена у 12 пациентов: рак определялся в контралатеральной доле (n=11) и в пролеченной доле (n=1). Полное удержание мочи и сохранение эректильной функции было отмечено у 100% и 86% пациентов соответственно. Сравнивая полученные результаты с результатами лечения пациентов, перенесших РПЭ, авторами был сделан вывод о сопоставимости онкологических и функциональных результатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ