Фотодинамическая терапия при комплексном лечении рака слизистой оболочки полости рта

По данным мировой статистики рак слизистой оболочки полости рта и ротоглотки в общей структуре онкологической заболеваемости занимает 6 место. Ежегодно в мире диагностируется около 275000 случаев заболеваний раком слизистой оболочки полости рта, а число умерших от рака данной локализации – 127500 [8]. Отличительными особенностями новообразований органов полости рта и ротоглотки являются сложное анатомическое строение, склонность к быстрому инфильтративному росту, раннее лимфогенное метастазирование, резистентность к различным видам лечения [7]. Согласно данным литературы, общая пятилетняя выживаемость больных раком слизистой оболочки полости рта не превышает 50 % [8]. Около 25-40 % таких больных умирают от продолженного роста или рецидива первичной опухоли [6].

До настоящего времени не существует универсального метода лечения рака слизистых оболочек полости рта. Лучевая терапия опухолей полости рта и ротоглотки до настоящего времени является наиболее часто применяемым, а у большинства больных – единственным методом лечения. По данным М.И. Давыдова и Е.М. Аксель [1], в России в 2007 г. лучевое лечение применено более чем у 80 % больных раком слизистой оболочки полости рта и глотки, при этом у 37 % пациентов оно использовано в самостоятельном плане. Недостатками лучевой терапии в ряде наблюдений являются неполная резорбция опухоли, а также выраженные лучевые реакции. В случае неполного клинического эффекта или при возникновении рецидива опухоли появляются значительные сложности с выбором дальнейшей лечебной тактики. У таких пациентов лучевая терапия с учётом толерантности окружающих нормальных тканей и близости критических органов, а также доз, полученных на предыдущих этапах лечения, в большинстве случаев позволяет надеяться лишь на паллиативный эффект [2].

Полькин В . В .* – аспирант ; Каплан М . А . – зав . отделом , проф ., д . м . н .; Медведев В . С . – зав . отделением , д . м . н .; Сёмин Д . Ю . – врач , к . м . н .; Капинус В . Н . – врач , к . м . н .; Спиченкова И . С . – научн . сотр ., к . м . н .; Исаев П . А . – вед . научн . сотр ., к . м . н .; Дербугов Д . Н . – врач ; Шубина А . М . – ст . научн . сотр ., к . м . н . ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России .

Хирургическое лечение рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки при его относительно высокой эффективности, особенно при начальных стадиях опухолевого процесса, влечёт за собой грубые функциональные и косметические дефекты, требует применения сложных, нередко повторных реконструктивных и пластических операций. Кроме того, больные с челюстно-лицевой локализацией опухолей часто отказываются от хирургической операции из-за страха перед последствиями операций, нередко носящих калечащий характер, сопровождающихся потерей профессии и другими личностными и социально-бытовыми проблемами. В связи с этим представляется актуальной задача поиска наиболее рациональной и простой методики лечения рака слизистой оболочки полости рта, позволяющей добиться излечения при минимальных побочных эффектах. В настоящее время при формировании протоколов органосохраняющего лечения больных возникает необходимость сочетания лучевой и химиотерапии с современными методами локального деструктивного воздействия. Как один из таких современных методов может рассматриваться фотодинамическая терапия [4, 5]. На сегодняшний день фотодинамическая терапия нашла применение при лечении новообразований кожи, саркомы Капо-ши, раке лёгкого, губ, пищевода, мочевого пузыря и других локализаций. Ценность этого метода при лечении рака слизистой оболочки полости рта пока не установлена, так как опыт применения ФДТ при данной локализации невелик. Возможность клинического применения ФДТ в протоколах органосохраняющего лечения подтверждена экспериментальными исследованиями сочетанного использования метода с лучевой терапией. При этом отмечено повышение эффективности излечения первичного опухолевого очага [3].

В научной литературе отсутствуют данные о методологии выполнения процедур дистанционной и контактной фотодинамической терапии и об оптимальной временной последовательности проведения терапевтических процедур при комплексном лечении (дистанционная лучевая терапия, внутритканевая нейтронная терапия, полихимиотерапия, фотодинамическая терапия). Также недостаточно представлены данные о побочных эффектах фотосенсибилизаторов, сложности проведения процедур. В связи с этим при комплексном лечении рака слизистой оболочки полости рта возникает необходимость поиска новых фотосенсибилизаторов, разработки новых методик выполнения ФДТ и систематизации показаний к её проведению.

Цель настоящего исследования – разработка и оценка эффективности методики фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора «Фотолон» в самостоятельном и комплексном лечении рака слизистой оболочки полости рта.

Материалы и методы

В основу работы положено наблюдение над 51 больным раком слизистой оболочки полости рта, находившимся на лечении в МРНЦ в период с января 2003 г. по октябрь 2010 г. Среди больных было 20 (39,2 %) женщин в возрасте от 28 до 81 года и 31 (60,8 %) мужчина в возрасте от 27 до 74 лет. Распределение больных в зависимости от характера опухоли и её локализации представлено в таблице 1. Как видно из этих данных, наиболее часто опухоль поража- ла язык – 26 (51 %), дно полости рта – 15 (29,4 %) и реже ткани щеки – 7 (13,7 %) и слизистую оболочку альвеолярной части нижней челюсти – 3 (5,9 %). У 21 (41,2 %) больного опухоли были первичные и у 30 (58,8 %) – рецидивные или остаточные: после лучевой терапии (9 человек), химиолучевой терапии (17 больных), комплексного лечения (два человека), хирургического и комбинированного лечения (2 человека). По морфологической структуре у 39 (76,5 %) больных диагностирован плоскоклеточный ороговевающий рак, у 10 (19,6 %) – плоскоклеточный неороговевающий и у 3 (3,9 %) – низкодифференцированные формы плоскоклеточного рака. Согласно Международной классификации по системе TNМ (2002 г.) первичные опухоли, соответствующие символу T1, диагностированы у 7 (13,7 %) больных, Т2 – у 11 (21,6 %), Т3 – у 1 (2 %), Т4 – у 2 (3, 9%). Размеры рецидивных и остаточных новообразований варьировали от 1,0 до 6 см в диаметре, составляя в 20 (39,2 %) наблюдениях более 2 см в наибольшем измерении. Метастазы в регионарные лимфатические узлы выявлены у 6 (11,8 %) больных.

Таблица 1 Распределение больных по локализации и характеру опухоли

Локализация опухоли	Характер опухоли		Число больных
	первичные	рецидивные и остаточные
Язык	12	14	26 (51 %)
Дно полости рта	6	9	15 (29,4 %)
Слизистая щеки	3	4	7 (13,7 %)
Слизистая нижней челюсти	-	3	3 (5,9 %)
Всего	21	30	51
%	41,2	58,8	100

Основными показаниями к выбору тактики лечения являлись степень распространенности, предшествующее лечение, локализация опухоли и общее состояние больного. В соответствии с проведёнными методами лечения все больные были разделены на 4 клинические группы (таблица 2). Первую группу составили 25 (49 %) больных, которым ФДТ была проведена в качестве самостоятельного метода. В данной группе представлены больные преимущественно с рецидивными или остаточными опухолями. Во вторую группу вошли 4 (7,8 %) пациента, у которых ФДТ применяли на втором этапе как компонент комбинированного лечения в сочетании с хирургическим вмешательством. В третьей группе из 14 (27,5 %) больных на первом этапе комплексного лечения проводили дистанционную гамма-терапию и полихимиотерапию цисплатином и 5-фторурацилом, на втором этапе (через 1-4 недели) – ФДТ. В четвёртой группе из 8 (15,7 %) больных на первом этапе комплексного лечения проводилась внутритканевая нейтронная терапия штырьковыми источниками калифорния-252 с одновременной полихимиотерапией цисплатином и 5-фторурацилом, на втором этапе (через 4-7 дней) – ФДТ.

Таблица 2

Распределение больных по группам в зависимости от метода лечения и распространённости опухолевого процесса

Группа больных	Метод лечения	Общее число больных	Стадия первичного опухолевого процесса				Рецидивные и остаточные опухоли
			I	II	III	IV	до 2 см	более 2 см
I	ФДТ	25	1	2	1	-	6	15
II	ФДТ+операция	4	1	-	-	-	1	2
III	ДЛТ+ФДТ+/-ПХТ	14	2	5	2	2	-	3
IV	252Cf+ПХТ+ФДТ	8	3	2	-	-	3	-
Всего		51	7	9	3	2	10	20

ФДТ – фотодинамическая терапия; 252Cf – внутритканевая нейтронная терапия штырьковыми источниками 252Cf; ДЛТ – дистанционная лучевая терапия; ПХТ – полихимиотерапия препаратами цисплатин и 5-фторурацил.

В качестве фотосенсибилизатора (ФС) использовался препарат «Фотолон» в дозах 0,8-2,4 мг/кг. Фотолон – фотосенсибилизатор второго поколения группы хлоринов, созданный ОАО «Белмедпрепараты» (Республика Беларусь) совместно с НПО «Биотехновация» (Москва). В своём составе имеет в качестве активного вещества хлорина Е6 тринатриевую соль (не менее 70 %), а в качестве вспомогательного вещества поливинилпирролидон. Препарат «Фото-лон» – это сухая пористая масса зеленовато-чёрного цвета, без запаха, растворимая в воде. Обладает полосой поглощения в красной области спектра – 660-670 нм. После внутривенного введения «Фотолона» максимальные количества препарата в опухоли регистрируются через 3 часа с момента введения, затем концентрация активного вещества медленно снижается. «Фотолон» вводили в два этапа: первый этап – внутривенно капельно 80 мг «Фотолона» в 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Через 3 часа проводили второй этап: внутривенно струйно 20 мг «Фотолона» в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Через 3 часа после введения препарата проводилась стандартная процедура флюоресцентного и спектрального компьютерного анализа. Степень накопления ФС оценивали методом флуометрической спектрофотометрии на оптоволоконном спектроанализаторе «Lesa-6» (ЗАО «Биоспек», Москва). Фиксировались фотопики накопления «Фотолона» в опухоли, в 3-4 раза превышающие фотопики накопления «Фотолона» в здоровых тканях. В качестве источника света использован полупроводниковый лазерный аппарат «Аткус-2» с длиной волны 662 нм и выходной мощностью от 0,2 до 2,0 Вт. Световая доза подводилась дистанционно с помощью кварцевых моноволоконных световодов с микролинзами. Облучение проводили перпендикулярно к поверхности опухоли. Границы поля облучения формировались с захватом здоровой ткани не менее 5 мм от видимой или пальпируемой границы опухоли. Количество (1-10) и размер (0,5-2,0 см) полей определяли в зависимости от локализации и размера опухоли. При дистанционном облучении использовали плотность мощности светового излучения 0,2-0,7 Вт/см2, плотность энергии – 50-400 Дж/см2 в зависимости от формы, распространенности опухоли и переносимости больным ФДТ. В большинстве случаев применяли световые дозы с плотностью энергии 200-300 Дж/см2. Учитывая наличие инфильтрации подлежащих тканей 6 (11,8 %) пациентам проводилось дополнительное контактное облучение с помощью контактных линз диаметром 0,5 и 1,0 см, несколькими (3-7) полями, диаметр которых соответствовал диаметру применяемой контактной линзы. Плотность мощности подводимой световой энергии составляла 0,5-0,7 Вт/см2, плотность энергии – 300600 Дж/см2. Количество сеансов ФДТ у одного пациента варьировало от 1 до 3 в зависимости от клинической ситуации, всего проведено 60 сеансов.

Дистанционную гамма-терапию в самостоятельном варианте проводили в режиме многопольного облучения, использовались различные схемы фракционирования (классическая, гиперфракционирование). В зависимости от клинической ситуации суммарная очаговая доза на первичный очаг варьировала от 34 до 70 Гр.

В схеме полихимиотерапии применяли два препарата – цисплатин и 5-фторурацил. В первый день лечения, до начала лучевой терапии, на фоне гипергидратации в/в вводили цисплатин из расчёта 100 мг/м2 площади поверхности тела. Затем больному начинали в/в введение 5-фторурацила в дозе 3000 мг непрерывно в течение 72 часов при помощи инфузионного шприцевого насоса. В третьей группе 11 (21,6 %) из 14 больных, которым на первом этапе проводилась лучевая терапия, непосредственно перед первым сеансом облучения вводили цисплатин, а затем одновременно с непрерывным введением 5-фторурацила начинали лучевую терапию. Цикл химиотерапии в зависимости от клинической ситуации повторяли на 22-й день лечения. В четвёртой группе всем 8 (15,7 %) пациентам на первом этапе в первый день лечения одновременно с внутритканевой нейтронной терапией проводили единственный цикл полихимиотерапии.

При внутритканевой нейтронной терапии с использованием штырьковых препаратов из калифорния-252 с активной длиной 20 мм применяли стандартные фиксирующие устройства и приспособления, с помощью которых в опухоль внедряли и фиксировали иглы-интрастаты с последующим введением радиоактивных источников. Очаговые дозы при проведении внутритканевой терапии в самостоятельном варианте составили от 3,5 до 8 Гр в зависимости от клинической ситуации.

ФДТ осуществлялась больным после премедикации препаратами наркотического ряда, транквилизаторами, антигистаминными препаратами. Для купирования болевого синдрома использовали проводниковвую и инфильтрационную анестезию, а при распространённых формах опухолевого процесса процедура выполнялась под общим обезболиванием.

Результаты

Характерными реакциями на проведение ФДТ были отеки и гиперемия зоны облучения и окружающих тканей различной выраженности. При облучении опухолей слизистой оболочки полости рта, кроме отёка, отмечались также синюшность тканей с образованием участков геморрагического некроза, выраженная экссудативная реакция. Отёки слизистой оболочки полости рта держались в среднем около 8 дней. Также отмечался отёк мягких тканей лица, который исчезал через двое-трое суток после окончания лазерного воздействия. Опухоли слизистых оболочек через 2-3 дня покрывались фибринозным налётом. К 3-5 дню в области лазерного воздействия формировался некротический струп, который отторгался через 4-6 недель вместе с некротическими массами с последующим восстановлением слизистой. Мы рекомендуем больным частые (до 10 раз в сутки) полоскания раствором фурофурала, противовоспалительными растворами лекарственных трав. Полная эпителизация дефекта наступала на 7-9-й неделе после ФДТ.

Динамическое наблюдение за показателями крови и мочи выявило отсутствие гемато-, нефро- и гепатотоксичности препарата «Фотолон» и ФДТ с его использованием. В целом, в группе из 51 больного колебания параметров биохимического анализа крови и мочи не превышали границ физиологической нормы, не было выявлено статистически значимых различий. Ни у одного из больных не возникли серьёзные осложнения, связанные с реакцией на введение фотосенсибилизатора. У всех больных введение фотосенсибилизатора протекало без побочных реакций, и переносимость этих фармпрепаратов была удовлетворительной. Проявлений кожной фототоксичности при соблюдении светового режима в течение 3 суток после ФДТ не наблюдали.

Средняя продолжительность динамического наблюдения за больными в изучаемых группах составила 20,3 месяца в диапазоне от 2 до 65 месяцев. Непосредственные результаты оценивали по методике ВОЗ через 2 месяца после проведения ФДТ. После ФДТ клинически и морфологически подтверждённая полная регрессия опухоли независимо от локализации и степени распространённости была отмечена у 41 больного (80,4 %), частичная – у 8 (15,7 %), стабилизация – у 2 (3,9 %) – таблица 3. Таким образом, общий ответ на лечение, т.е. сумма полных и частичных регрессий, составил 96,1 %. Ни у одного больного на фоне проводимого лечения не зарегистрировано прогрессирования первичной опухоли.

Таблица 3 Непосредственные результаты в зависимости от методики лечения и распространенности опухоли

	Метод лечения	Общее число больных	Эффект	Распространенность первичного опухолевого процесса				Рецидивные и остаточные опухоли
				Т1	Т2	Т3	Т4	до 2 см	более 2 см
I	ФДТ	25	ПР	1 (4 %)	2 (8 %)	-	-	5 (20 %)	10 (40 %)
			ЧР	-	-	1 (4 %)	-	1 (4 %)	3 (12 %)
			ОР	-	-	-	-	-	2 (8 %)
II	ФДТ+ операция	4	ПР	1 (25 %)	-	-	-	1 (25 %)	1 (25 %)
			ЧР	-	-	-	-	-	1 (25 %)
III	ДЛТ+ФДТ +/-ПХТ	14	ПР	2 (14,3 %)	7 (50 %)	-	1 (7,1 %)	-	2 (14,3 %)
			ЧР	-	-	-	1 (7,1 %)	-	1 (7,1 %)
IV	252Cf+ПХТ +ФДТ	8	ПР	3 (37,5 %)	2 (25 %)	-	-	3 (37,5 %)	-
Всего		51	ПР	7 (13,7 %)	11 (21,6 %)	-	1 (1,9 %)	9 (17,6 %)	13 (25,5 %)
			ЧР	-	-	1 (1,9 %)	1 (1,9 %)	1 (1,9 %)	5 (9,8 %)
			ОР	-	-	-	-	-	2 (3,9 %)

ФДТ – фотодинамическая терапия; 252Cf – внутритканевая нейтронная терапия штырьковыми источниками 252Cf; ДЛТ – дистанционная лучевая терапия; ПХТ – полихимиотерапия препаратами цисплатин и 5-фторурацил; ПР – полная регрессия; ЧР – частичная регрессия; ОР – отсутствие регрессии (стабилизация).

В результате применения ФДТ в самостоятельном варианте (группа I) полной регрессии опухоли удалось добиться у 18 (72 %) и частичной – у пятерых (20 %) из 25 больных. У двух (8 %) пациентов получен эффект в виде стабилизации опухоли. Таким образом, общий ответ на лечение в этой группе больных составил 92 %. Следует отметить, что у 21 (84 %) из 25 больных опухоли были рецидивными или остаточными, что является крайне плохим прогнозом (по выживаемости больных). В процессе динамического наблюдения от прогрессирования основного заболевания умерло семь (28 %) пациентов. Рецидивы опухоли выявлены у восьми (32 %) больных, а рецидив метастазов в лимфатических узлах шеи – у двух (8 %). Показатель двухлетней общей выживаемости данной группы составил 66,5±10,4 %.

В группе II у трёх (75 %) из 4 больных была достигнута полная, у одного (25 %) – частичная регрессия опухоли. В данной группе в процессе динамического наблюдения от прогрессирования основного заболевания умер один (25 %) больной, а рецидивы опухоли выявлены у двух (50 %) больных. Показатель двухлетней общей выживаемости составил 66,7±18,2 %.

В группе III полная регрессия опухоли достигнута у 12 (85,7 %) и частичная у 2 (14,3 %) больных. Таким образом, общий ответ на лечение в этой группе больных составил 100 %. В этой группе продемонстрирована достаточно высокая эффективность ФДТ в комбинации с дистанционной лучевой терапией и полихимиотерапией в рамках проведения органосохраняющего лечения. В процессе динамического наблюдения от прогрессирования основного заболевания умерло двое (14,3 %) больных. Рецидивы опухоли выявлены у двух (14,3 %) больных, рецидив метастазов в лимфатических узлах шеи – у двух больных. Показатель двухлетней общей выживаемости составил 59,3±25,2 %. Эти результаты полностью согласуются с данными литературы о выживаемости при применении традиционных методов лечения.

В группе IV полной регрессии опухоли удалось достичь у 100 % больных. Все больные этой группы в сроки наблюдений от 3 до 26 месяцев живы, рецидивов первичной опухоли ни в одном наблюдении не отмечено. Рецидив метастазов в лимфатические узлы шеи выявлен у двух (25 %) больных. Показатель двухлетней общей выживаемости данной группы составил 100 %.

При анализе как непосредственных, так и отдалённых результатов целесообразно подвергнуть рассмотрению результаты лечения всей совокупности больных. Это объясняется прежде всего тем, что во всех группах использовали ФДТ. В процессе динамического наблюдения от прогрессирования основного заболевания умерло 10 (19,6 %) больных. Рецидивы опухоли выявлены у 12 (23,5 %) больных. В случае выявления рецидива либо продолженного роста опухоли после ФДТ трём больным проводили повторные сеансы ФДТ (не ранее, чем через 1-1,5 месяца после предыдущего сеанса), трём больным – химиолучевую терапию, двум – оперативное вмешательство в объёме общепринятых методик с послеоперационным курсом лучевой терапии, двум – только оперативное вмешательство, двое больных отказались от дальнейшего лечения. После ФДТ у 5 (9,8 %) больных выявлено прогрессирование заболевания в виде метастазирования в регионарные лимфатические узлы, но местного рецидива не отмечено. Объ-

ём хирургического вмешательства у двух больных определялся как фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи и трём пациентам была выполнена операция Крайля.

Двухлетняя общая выживаемость независимо от локализации, степени распространённости опухолевого процесса и методики лечения составила 71,7±7,8 %.

Заключение

Сопоставление и анализ непосредственных и отдалённых результатов лечения показали, что разработанная методика ФДТ в программах органосохраняющего лечения рака орофарингеальной области является эффективной в комбинации с традиционными методами лечения. Двухлетняя общая выживаемость независимо от локализации, степени распространённости опухолевого процесса и методики лечения составила 71,7±7,8 %. ФДТ может применяться для лечения остаточных и рецидивных опухолей, при невозможности проведения расширенного хирургического вмешательства, лучевой и химиотерапии с хорошими функциональными и косметическими результатами. Применение ФДТ с паллиативной целью значительно уменьшает объём опухоли, улучшает качество жизни этой тяжелейшей категории онкологических больных. Данный метод позволяет проводить специализированное лечение больных с IV стадией онкопроцесса, которым до фотодинамической терапии применяли только симптоматическое лечение. Метод ФДТ выгодно отличается высокой избирательностью поражения опухолевой ткани, отсутствием тяжёлых местных и системных осложнений и возможностью повторения лечебной процедуры.