Функция эндотелия у беременных с хронической артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением

–106

Хроническая артериальная гипертензия (ХАГ) является наиболее распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы у беременных, регистрируется у 5–30% беременных и влечет за собой тяжелые нарушения здоровья матери и плода [1–4].

Согласно клинической классификации гипертензивных расстройств, у беременных выделяют следующие виды нарушений: хроническая (предшествующая) артериальная гипертензия (ХАГ), гестационная (индуциро- ванная беременностью) АГ (ГАГ), преэклампсия (ПЭ), ПЭ на фоне ХАГ, эклампсия [3, 5, 6]. Ожирение рассматривается как хроническое, прогрессирующее при естественном течении заболевание различной этиологии, характеризующееся избыточным отложением жировой ткани в организме. В аспекте развития акушерских осложнений абдоминальное ожирение (АО) – значимый независимый фактор риска развития гестационного сахарного диабета (ГСД), ПЭ, преждевременных родов, экстренного родоразрешения, макросомии плода, асфиксии новорожденного, синдрома внезапной смерти плода и младенческой смертности [7, 8]. В послеродовом периоде у женщин с ожирением чаще регистрируются кровотечения, гнойно-воспалительные осложнения, инфекции мочевыводящих путей, нарушения психосоматического состояния [9]. Новорожденные с массой тела, превышающей 90-й перцентиль, имеют высокий риск развития ожирения в последующей жизни, таким образом, формируется замкнутый круг в патогенезе ожирения [10].

Эндотелиальная дисфункция – это патологическое состояние, характеризующееся дисбалансом между веществами с вазодилатирующими, антитромбогенны-ми свойствами и веществами с сосудосуживающими, протромбогенными и пролиферативными характеристиками [11]. Существует много исследований, доказывающих взаимосвязь между эндотелиальной дисфункцией и риском сердечно-сосудистых заболеваний, прогрессированием атеросклероза, развитием осложнений беременности. Учитывая, что дисфункция эндотелия является системным проявлением, функциональные показатели эндотелия периферических артерий коррелируют с коронарными артериями [8, 9]. Измерение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) является «золотым» стандартом в выявлении эндотелиальной дисфункции [10]. Увеличение эндотелиальной функции во время беременности является ожидаемым, так как вазодилатация считается необходимым условием для физиологического течения беременности [11]. В то же время нет однозначного мнения по поводу величины ЭЗВД у беременных по сравнению с небеременными женщинами [12, 13]. Нет единой точки зрения на динамику ЭЗВД у беременных с гипертензивными расстройствами по сравнению со здоровыми беременными женщинами: одни исследователи указывают на снижение уровня ЭЗВД [14, 15], другие – на то, что ЭЗВД не ослабляется [16]. Существует мнение, что при развитии гипертензивных расстройств на фоне уже имеющейся до беременности АГ эндотелиальная функция изменяется в большей степени, чем при ГАГ и ПЭ [17].

Эндотелин-1 (ЭТ-1) синтезируется преимущественно эндотелиальными клетками и является мощным вазоконстрикторным фактором, осуществляющим свой эффект через рецептор эндотелина A (EТА), расположенный в гладкомышечных клетках сосудов. Основными индукторами синтеза ЭТ-1 являются гипоксия, ишемия, окислительный стресс, гипергликемия, гиперлипидемия, гемодинамические перегрузки. ЭТ-1 вызывает рост гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к их утолщению и вазоконстрикции, обладает антидиуре-тическим действием, усиливает симпатическую активацию и эффекты других вазоконстрикторов, способствует развитию и прогрессированию атеросклероза [18].

Считается, что наиболее мощным провоцирующим фактором для синтеза ЭТ-1 во время беременности является снижение биодоступности оксида азота в результате ишемии плаценты. У пациенток с гипертензивными осложнениями обнаружен повышенный уровень этого пептида, причем его уровень коррелировал с тяжестью симптомов, хотя не все исследователи согласны с этими данными [19]. Ожирение также связано с увеличением вазоконстрикции, вызванной ЭT-1, и опосредованным ЭT-1 сокращением эндотелийзависимой вазорелаксации.

Гомоцистеин – серосодержащая аминокислота, являющаяся метаболитом незаменимой аминокислоты, метионина. Повреждающее действие гомоцистеина осуществляется за счет прямого действия на клетки и косвенного влияния супероксидного аниона и пероксида водорода (продуктов окисления гомоцистеина) на эндотелий сосудов [4, 19, 20]. Среди биологических эффектов гипергомоцистеинемии описаны повреждение эндотелия, активация маркеров воспаления, атерогене-за, нарушение синтеза и биодоступности оксида азота с развитием эндотелиальной дисфункции, активация прокоагулянтных факторов и ингибирование антикоагулянтной и фибринолитической систем [15, 19]. При изучении концентрации гомоцистеина на протяжении физиологической беременности выявлено ее постепенное увеличение с прогрессированием беременности [18, 19]. Установлено, что гипергомоцистеинемия является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоэмболических оcложнений [15]. При беременности отмечены ассоциации высокого уровня гомоцистеина с привычным невынашиванием беременности, ПЭ, синдромом задержки развития плода, преждевременными родами, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, врожденными пороками сердца у плода [18]. По некоторым данным уровень гомоцистеина коррелирует со степенью АГ, степенью тяжести проявлений гипертензивных осложнений [18, 20]. Высокие уровни гомоцистеина после беременности, осложненной ПЭБ, могут сохраняться в течение нескольких десятилетий и вносить свой вклад в риски сердечно-сосудистых заболеваний [17, 19].

Цель исследования: выявить особенности эндотелиальной функции у беременных с ХАГ и АО.

Материал и методы

Обследованы 118 беременных женщин в возрасте 28 (25–32) лет в сроке гестации 28–36,6 нед. Пациентки включались в исследование методом сплошной выборки после получения добровольного информированного согласия.

В основную группу (I) вошли 30 беременных с сочетанием ХАГ + АО, группу сравнения IIа составили 28 беременных с ХАГ и нормальным индексом массы тела (ИМТ), группу сравнения IIб – 27 беременных с АО без ХАГ; контрольную группу (Кгр) – 33 беременные без ХАГи и АО. Критерии включения в основную группу I (ХАГ + АО) – беременность, окружность талии (ОТ) ≥ 80 см, диагностированная АГ, срок беременности на момент исследования 28–36,6 нед. Критериями включения в группу сравнения IIа (ХАГ) явились беременность в сроке гестации 28–36,6 нед., наличие АГ, ОТ < 80 см. В группу IIб (АО) вошли беременные с ОТ ≥ 80 см.

Использованный дизайн: продольное проспективное сравнительное исследование «случай – контроль».

Измерение ОТ и диагностика АГ осуществлялись в первом триместре беременности.

Критерии исключения из исследования: отказ женщины от участия в исследовании, многоплодная беременность, беременность после использования вспомогательных репродуктивных технологий, эндокринологические заболевания с гипо- или гиперфункцией, соматическая патология в стадии декомпенсации, острые инфекционные заболевания, обострение хронических воспалительных заболеваний, употребление психоактивных веществ. Пациентки получали терапию согласно действующим клиническим протоколам наблюдения беременных, рожениц, родильниц, диагностики и лечения в акушерстве и гинекологии.

Средний возраст обследуемых составил 28,0 (25,0– 32,0) лет, в группе I (АГ + АО) – 28,0 (25,0–32,0) лет, в группе IIа (ХАГ) – 29,0 (24,0–32,0) лет, в группе IIб (АО) – 29,0 (25,0–33,0) лет, в Кгр – 28,0 (23,0–33,0). В группе I (ХАГ + АО) значение ИМТ составило 31,6 (30,3–33,9) кг/ м2 и статистически значимо не отличалось от группы

IIб (АО) – 30,7 (28,5–35,4) кг/м². Значение ИМТ в группе сравнения IIа (ХАГ) составило 21,5 (20,3–22,8) кг/м², беременные группы IIа и Кгр имели сопоставимые показатели ИМТ, ни одна из пациенток указанных групп не имела АО. У 19 (63,3%; 95% ДИ: 43,9-80,1) женщин основной группы и 12 (42,9%; 95% ДИ: 17,7-71,1) пациенток группы сравнения Iа ХАГ была диагностирована в первом триместре беременности и соответствовала умеренной степени, х ² = 2,44; Р = 0,11. Средняя длительность течения ХАГ, диагностированной до беременности, у пациенток с АО составила 2 (13) года, в группе сравнения Ia – 2 (12,5) года, U = 434; Z = 0,4; р = 0,9. АГ второй степени была зарегистрирована до гестации у двух пациенток основной группы (ХАГ + АО) и у двух – в группе IIа (ХАГ). Медианы систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) при постановке на учет по беременности в группах исследования указаны в таблице. В момент постановки на учет по беременности ни одна из пациенток не получала антигипертензивную терапию.

Таблица. Характеристика обследуемых лиц

Table. Characteristics of the subjects

Признаки Characteristics	Группа I (ХАГ + АО) I (CH + AO) n = 30	Группа IIa (ХАГ) IIa (CH) n = 28	Группа IIб (АО) IIб (AO) n = 27	Кгр Control group n = 33	Уровень значимости Significance level
Возраст, лет, Me (25–75%) Аge, years, Me (25–75%)	28,0 (25,0–32,0)	29,0 (24,0–32,0)	29,0 (25,0–33,0)	28,0 (23,0–33,0)	р > 0,05
Срок гестации на момент исследования, дни, Me (25–75%) Gestational age at the time of the study; days, Me (25–75%)	250 (240–255)	254 (248–256)	248 (232–252)	256 (254–258)	р > 0,05
ИМТ, кг/м2, Me (25–75%) BMI, kg/m2, Me (25–75%)	31,6 (30,3–33,9)	30,7 (28,5–35,4)	21,9 (21,2–23,0)	20,9 (20,2–22,8)	р i-iiб< 0,05 р i-кгр < 0,05 р iiа-iiб < 0,05 р iia-iiб< 0,05
САД при постановке на учет, мм рт. ст., Me (25–75%) SBP in the first trimester, mmHg, Me (25–75%)	130 (120–135)	132 (120–135)	110 (100–130)	110 (100–120)	р i-iiб< 0,05 р i-кгр< 0,05 р iiа-iiб < 0,05 р iia-iiб < 0,05
ДАД при постановке на учет, мм рт. ст., Me (25–75%) DBP in the first trimester, mmHg, Me (25–75%)	85 (80–95)	80 (80–90)	70 (65–80)	70 (60–85)	р i-iiб< 0,05 р i-кгр < 0,05 р iiа-iiб< 0,05 р iia-iiб < 0,05
Первородящие, n, ( p %; 95% ДИ) Primiparous, n, ( p %; 95% ДИ)	18 (60%; 95% ДИ: 40,6–77,3%)	13 (46,4%; 95% ДИ: 27,5–66,1%)	14 (57,85%; 95% ДИ: 31,95–71,33%)	16 (48,5%; 95% ДИ: 30,8–66,5%)	р > 0,05

Всем пациенткам выполнен перечень клинических, инструментальных, лабораторных исследований, согласно клиническим протоколам Министерства здравоохранения Республики Беларусь, проведено анкетирование по разработанному авторами опроснику, дана экспертная оценка данных индивидуальных карт беременных и родильниц. Взвешивание осуществляли на стандартизированных весах при постановке на учет по беременности. ИМТ (индекс Кетле) рассчитывали по формуле:

ИМТ = вес (кг)/рост (м2).

Для выявления типа ожирения измеряли ОТ в положении стоя на середине расстояния между вершиной гребня подвздошной кости и нижним краем реберной дуги сантиметровой лентой. Вазомоторную функцию эндотелия оценивали по результатам пробы с реактивной гиперемией (методика D.S. Celermajer, 1992). Исследование проводилось на приборе Philips iE 33 линейным датчиком 7,5 МГц с использованием М-модального и двухмерного исследований, а также цветного и импульсного допплеровского измерений. Степень эндотелийза-висимой вазодилатации (ЭЗВД) рассчитывали по формуле:

пиковый диаметр – базовый диаметр артерии

ЭЗВД (%) =

артерии

базовый диаметр артерии

× 100%

При отсутствии прироста диаметра плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию больше чем на 10% или при появлении парадоксальной вазоконстрикции регистрировалась вазомоторная дисфункция эндотелия.

Исследование уровня ЭТ-1 проводили с помощью иммуноферментного анализа (набор Human endothelin I; DRG International, Inc., США), уровня гомоцистеина с использованием коммерческого набора ЕIA2925 (DRG International, Inc., США).

Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью статистических пакетов Excel, STATISTICA (версия 10.0, StatSoft, Inc., USA, серийный номер BXXR207F383402FA-V). Использовались непараметрические методы анализа. Для описания количественных признаков вычисляли медиану ( Me ), интерквартильный размах (25- и 75-й процентили), данные представляли в виде Me (25–75%). Для описания качественных признаков применяли долю ( p %) и 95% доверительный интервал (ДИ), рассчитанный по методу Клоппера – Пирсона ( p %; 95% ДИ). Парное межгрупповое сравнение признаков определяли по критерию Манна – Уитни ( U ). При множественных сравнениях использовали поправку Бонферрони для р -уровня статистической значимости. Для сравнения трех и более независимых групп по количественному признаку и качественному порядковому признаку применяли непараметрический однофакторный дисперсионный анализ с использованием метода рангового анализа вариаций по Краскелу – Уоллису и медианного теста.

Общее межгрупповое различие для качественных признаков рассчитывали с помощью критерия хи-квадрат (χ²) с поправкой Йейтса на непрерывность. Для определения взаимосвязи двух количественных признаков выполнялся корреляционный анализ метод Спирмена ( r _s). Различия в группах считались значимыми при вероятности безошибочного прогноза не менее 95,5% ( р < 0,05).

Результаты

Значения ЭЗВД в группах беременных I (ХАГ и АО), IIа (ХАГ) и IIб (АО) были сопоставимы и составили 6,7 (3,2–9,1)%; 7,0 (3,9–11,4)% и 7,2 (4,4–10,8)%. Выявлены статистически значимые различия показателей ЭЗВД между вышеперечисленными группами и Кгр 12,5 (10,5–13,9)%, р < 0,05. Вазомоторная дисфункции эндотелия была зафиксирована у 18 (60%; 95% ДИ: 40,677,3%) беременных с ХАГ и АО и у 9 (27,3%; 95% ДИ: 13,3–45,5%) пациенток Кгр (χ2 = 5,6 с поправкой Йейтса; р = 0,018). В группах IIa и IIб доля пациенток со сниженной и парадоксальной реакцией на пробу была сопоставима и составила 13 (46,4%; 95% ДИ: 27,5–66,1%) и 15 (55,6%; 95% ДИ: 35,3–74,5%), χ2 = 0,46; р = 0,5. У пациенток с АО в два раза чаще выявлялись нарушения вазомоторной функции эндотелия по сравнению с Кгр (χ2 = 4,95; р = 0,027).

Корреляционный анализ показал наличие обратной связи между значениями ЭЗВД и ИМТ ( r _s= –0,23), ОТ ( r _s = –0,26), уровнями САД ( r _s= –0,37), ДАД ( r _s= –0,41), p < 0,05. Концентрация ЭТ-1 и гомоцистеина была определена у 81 пациентки, из них 30 женщин входили в группу I (ХАГ + АО), 21 – в группу IIа (ХАГ), 16 – в группу IIб (АО) и 14 – в Кгр. Медиана концентрации ЭТ-1 у беременных с ХАГ и АО составила 14,0 (10,3–17,5) пг/мл, что статистически значимо выше, чем в группе беременных с ХАГ и нормальным ИМТ – 7,5 (6,8; 13,7) пг/мл ( U = 149,5; Z = 2,6; р < 0,05 с учетом поправки Бонферрони) и Кгр 5,8 (4,5; 8,5) пг/мл ( U = 39,5; Z = 4,5; р < 0,05 с учетом поправки Бонферрони). У пациенток с АО уровень ЭТ-1 в два раза превышал значение Кгр ( U = 41,5; Z = 2,9; р < 0,05 с учетом поправки Бонферрони). Отмечены статистически значимые различия между пациентками групп Ia (ХАГ) и Кгр ( U = 63,5; Z = 2,0; р < 0,05 с учетом поправки Бонферрони, см. рис. 1).

У пациенток исследуемых групп уровень ЭТ-1 коррелировал с ИМТ ( r _s = 0,31; р < 0,05), ОТ ( r _s = 0,31; р < 0,05), уровнями САД ( r _s = 0,30; р < 0,05) и ДАД ( r _s= 0,35; р < 0,05).

Рис. 1. Концентрация ЭТ-1 в группах исследования

Fig. 1. Endothelin-1 concentrations in study groups

При анализе гомоцистеинемии в группах исследования выявлены статистически значимые различия между Кгр и группами ХАГ + АО ( U = 85,0; Z = 3,5; p < 0,05 с поправкой Бонферрони), ХАГ без ГР ( U = 62,5; Z = 2,2; p < 0,05 с учетом поправки Бонферрони), АО ( U = 61; Z = 2,1; p < 0,05 с учетом поправки Бонферрони). Данные об уровне гомоцистеина в группах исследования представлены на рисунке 2.

Корреляционный анализ показал наличие связей умеренной силы между концентрацией гомоцистеина и ИМТ ( r _s = 0,39; р < 0,05), ОТ ( r _s = 0,4; р < 0,05), уровнями САД ( r _s= 0,30; р < 0,05) и ДАД ( r _s= 0,39; р < 0,05).

Fig. 2. Homocysteine concentrations in study groups

Среди пациенток группы ХАГ + АО у 14 (46,7%; 95% ДИ: 28,3–65,7%) женщин были зафиксированы неблагоприятные исходы беременности, такие как индуциро- ванные преждевременные роды, связанные с развитием тяжелой ПЭ, кровотечения в последовом и раннем послеродовом периоде, декомпенсация плацентарной недостаточности, асфиксия новорожденного, что выше, чем в группе женщин с ХАГ (17,9%; 95% ДИ: 6,1–36,9%), χ2 = 4,3 с поправкой Йейтса; р = 0,04; у беременных с АО (11,1%; 95% ДИ: 2,3–29,2%), χ2 = 6,9 с поправкой Йейтса; р = 0,009 и в Кгр (15,2%; 95% ДИ: 5,1–31,9%), χ2 = 5,9 с поправкой Йейтса; р = 0,015.

Заключение

У беременных с ХАГ и АО выявлено нарушение функции эндотелия, что подтверждалось более низкими значениями ЭЗВД, большей распространенностью сниженной и парадоксальной реакции на пробу с реактивной гиперемией, более высокими значениями эндотелинемии и гомо-цистеинемии, что вносило вклад в развитие осложнений гестации и приводило к развитию неблагоприятных исходов беременности по сравнению с беременными с изолированными проявлениями ХАГ, АО и пациентками Кгр.