Функциональное и клиническое значение определения фракции окиси углерода в выдыхаемом воздухе у некурящих больных бронхиальной астмой

Введение. Согласно данным литературы у больных бронхиальной астмой (БА) в альвеолярных макрофагах повышена экспрессия изоформы фермента гемоксигеназы, под воздействием которого происходит распад гемоглобина с образованием эндогенной окиси углерода [1, 2]. При этом повышается уровень окиси углерода в выдыхаемом воздухе [1–5]. В связи с этим эксперты GINA в 2006–2011 гг.

предлагали в качестве неинвазивного маркера воспаления дыхательных путей у некурящих больных БА использовать не только концентрацию окиси азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), но и содержание окиси углерода (FeCO [6, 7]. В настоящее время общепринятым методом оценки интенсивности воспаления дыхательных путей является определение FeNO [8–10].

В 2010 г. были опубликованы итоги метаанализа клинического значения уровня выдыхаемой окиси углерода у больных бронхиальной астмой [11]. Авторы изучили результаты 644 работ, опубликованных в базах Medline, Embase, Cochrane. Далее было отобрано 18 оригинальных исследований, в 11 из которых проводилось сравнение уровня FeCO у больных БА и здоровых лиц, в 3 изучалось влияние стероидной терапии на уровень окиси углерода в выдыхаемом воздухе и в 4 были затронуты обе клинические проблемы. Были продемонстрированы:

• -    достоверно более высокий уровень FeCO у больных БА по сравнению со здоровыми лицами (среднее различие – 1,25 ppm с 95 % доверительным интервалом 0,92–1,58);

• -    достоверно более высокая концентрация FeCO у больных, как получавших (среднее различие – 0,79 ppm с 95 % доверительным интервалом 0,35–1,23), так и не получавших стероиды (среднее различие – 1,39 ppm с 95 % доверительным интервалом 0,82–1,95), по сравнению со здоровыми; при этом у пациентов, получавших стероиды, была выявлена тенденция к более низкому уровню окиси углерода в выдыхаемом воздухе по сравнению с больными БА, не получавшими стероиды (р>0,05);

• -    достоверно более высокое содержание FeCO у лиц с легкой, среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА в отличие от больных интермиттирующей бронхиальной астмой;

• -    достоверный положительный эффект применения стероидов (среднее снижение FeCO – 1,95 ppm с 95 % доверительным интервалом 0,53-3,43).

Результаты указанного метаанализа, а также результаты других исследований [12] позволили в качестве разделительного признака у некурящих больных бронхиальной астмой выбрать фракцию CO в выдыхаемом воздухе [13–16].

Цель исследования. Оценка клинической и функциональной значимости определения фракции окиси углерода в выдыхаемом воздухе у некурящих больных БА.

Материалы и методы. Обследовано 77 некурящих больных БА. Диагностику и ле- чение заболевания проводили согласно общепринятым российским клиническим рекомендациям [8].

Критериями исключения из исследования являлись обострение бронхиальной астмы с необходимостью госпитализации, пневмония, ОРВИ, бронхоэктатическая болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких, острый и хронический бронхит, приобретенные и врожденные пороки сердца, сахарный диабет с нецелевыми уровнями глюкозы и гликированного гемоглобина, артериальная гипертония с некорригированным уровнем артериального давления, миокардит, гемодинамически значимые аритмии.

У всех участников измерялось содержание окиси углерода в выдыхаемом воздухе с помощью газоанализатора Micro CO-monitor (Великобритания). После умеренного вдоха и 10-секундной задержки дыхания пациент с постоянной скоростью (5–6 л/мин) за 20–30 с (для стандартизации уровня выдыхаемого потока и минимизации влияния потока на конечную концентрацию выдыхаемого СО) производил выдох через анализатор прибора.

В зависимости от концентрации окиси углерода в выдыхаемом воздухе пациентов разделили на основную (ОГ, FeCO≥4 ppm, n=31) и контрольную (КГ, FeCO<4 ppm, n=46) группы. Группу сравнения (ГС) составили 35 здоровых некурящих лиц.

Были проанализированы степень тяжести БА, состояние легочной вентиляции, оксигенация крови, оцененная с помощью транскутанной двухволновой пульсоксиметрии (Spirodoc SpO 2 , Италия), и выраженность эозинофилии стимулированной мокроты. Кроме того, тремя независимыми методами: согласно критериям GINA, с помощью Asthma Control Test [17–19] и Asthma Control Scoring System (ACSS) [20] – определялся уровень контроля заболевания.

Исследование проводилось в соответствии с принципами международной этики и положениями Хельсинкской декларации об этических принципах медицинских исследований, утвержденной Всемирной медицинской ассоциацией.

Для статистического анализа применяли сертифицированную программу StatTech (версия 4.1.7, ООО «Статтех», Россия). Тип распределения количественных признаков оценивали с помощью критерия Шапиро – Уилка. При нормальном распределении количественные признаки представляли в виде среднего значения со стандартным отклонением – M (SD), в остальных случаях – в виде медианы (Me) с квартилями [IQR]. Категориальные признаки описывали с помощью расчета процентных долей.

Для сравнения 2 групп по количественным показателям с нормальным распределением применяли Т-тест, для групп с распределением, отличным от нормального, – U-критерий Манна – Уитни. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия χ2 Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10) или точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10).

Результаты и обсуждение. По возрасту и индексу массы тела группы были сопоставимы. Минимальное значение FeCO во всей выборке больных бронхиальной астмой составило 2 ppm, максимальное – 5 ppm, медиана равнялась 3,00 [3,00; 4,00] ppm. Медианные значения FeCO в контрольной (3,00 [2,00; 3,00] ppm) и основной (4,00 [4,00; 5,00] ppm) группах были достоверно выше, чем у здоровых лиц из группы сравнения (2,00 [1,00; 3,00] ppm), что согласуется с результатами приведенного выше метаанализа.

Легкое персистирующее течение БА было выявлено у 63,6 % пациентов, персистирующее течение БА средней степени тяжести – у 35,1 %, тяжелое персистирующее течение БА – у 1,3 % больных обследованной выборки.

Подробная клинико-функциональная характеристика основной, контрольной групп и группы сравнения представлена в табл. 1.

Таблица 1

Table 1

Показатель Parameter	КГ (FeCO<4 ppm), n=46 Control group (FeCO<4 ppm), n=46		ОГ (FeCO≥4 ppm), n=31 Main group (FeCO≥4 ppm), n=31	ГС, n=35 Comparison group, n=35	р
Возраст, лет Age, years	18,0 [18,0; 22,0]		20,0 [19,0; 22,0]	20,0 [20,0; 21,1]	>0,05
ИМТ, кг/м2 BMI, kg/m2	21,7 [19,9; 22,7]		22,2 [19,7; 26,7]	20,9 [ 20,1; 23,3]	0,167
FeCO, ppm	3,00 [2,00; 3,00]		4,00 [4,00; 5,00]*	2,00 [1,00; 3,00]	<0,001
HbCO, %	0,48 [0,32; 0,48]**		0,64 [0,64; 0,80]*	0,32 [0,16; 0,38]	<0,001
ЭИМ, % ISEC, %	3,00 [2,00; 4,00]		2,00 [1,75; 7,40]	-	0,855
Состояние легочной вентиляции по данным спирометрии Spirometry lung function parameters
ЖЕЛ, % VC, %	96,02 (14,14)	87,96 (19,84)*		103,7 (12,42)	0,053
ФЖЕЛ, % FVC, %	92,48 (16,39)	77,11 (21,58)*		100,20 (9,70)	0,001
ОФВ 1 , % FEV 1 , %	94,07 (18,21)	78,15 (21,42)*		101,40 (12,51)	0,001

Распространенность ОФВ 1 ≤60 %, (%) FEV 1 ≤60 % frequency, %	2,2 %	22,2 %	-	0,013
ОФВ 1 /ЖЕЛ, % FEV 1 /VC, %	84,50 [76,66; 88,79]	73,94 [69,16; 83,87]	86,00 [79,20; 88,70]	0,007
ПСВ, % PEF, %	80,00 [68,00; 92,00]	72,50 [52,75; 92,00]*	88,00 [75,00; 92,00]	0,188
МОС 25-75 , % FEF 25-75 , %	90,0 [66,0; 116,0]	57,0 [50,0; 72,0]*	107,0 [93,0; 125,0]	0,124
Состояние оксигенации крови по данным транскутанной двухволновой пульсоксиметрии Oxygenation status by pulse oximetry
SpO 2 сред, % SpO 2 mean, %	97,68 [96,52; 98,52]**	97,20 [95,28; 97,36]*	99,71 [97,57; 98,86]	< 0,001
SpO 2 макс, % SpO 2 max, %	98,52 [98,52; 98,68]	97,36 [97,20; 98,28]*	98,71 [98,57; 98,86]	< 0,001
SpO 2 мин, % SpO 2 min, %	95,52 [94,52; 96,68]	94,36 [93,70; 95,36]	94,42 [92,71; 96,86]	< 0,001
Распространенность SpO 2 ≤95 %, % SpO 2 ≤95 % frequency, %	2,2	22,6	-	0,007
Тяжесть течения бронхиальной астмы Asthma severity
ЛПБА, % MA, %	82,6	35,5	-	<0,001
СПБА, % MoA, %	17,4	61,3	-	<0,001
ТПБА, % SA, %	0	3,2	-	0,403

Примечание. * – p<0,05 при сравнении параметров ОГ с ГС; ** – p <0,05 при сравнении параметров КГ с ГС; ИМТ – индекс массы тела; FeCO – экспираторный уровень окиси углерода; HbCO – карбоксигемоглобин; ЭИМ – эозинофилы в индуцированной мокроте; ЖЕЛ – жизненная емкость легких; ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких; ОФВ 1 – объем форсированного выдоха за 1 с; ПСВ – пиковая скорость выдоха; МОС 25-75 – мгновенные объемные скорости (25 и 75 % ФЖЕЛ); SpO 2 –сатурация кислорода; ЛПБА, СПБА, ТПБА – легкая, среднетяжелая и тяжелая персистирующая бронхиальная астма.

Note. * – the differences are significant when comparing the parameters between the main group and the comparison group (p <0,05); ** – the differences are significant when comparing the parameters between the comparison group and the control group (p <0,05); BMI – body mass index; FeCO – fractional exhaled carbon monoxide; HbCO– carboxyhemoglobin; ISEC –induced sputum eosinophils count; VC – vital capacity; FVC – forced vital capacity; FEV 1 – forced expiratory volume in 1 second; PEF – peak expiratory flow; FEF 25-75 – forced expiratory flow (25-75 % of FVC); SpO 2 –oxygen saturation; MA, MоA, SA – mild, moderate, and severe persistent asthma.

Анализ среднего, минимального и максимального уровней SpO 2 (с коррекцией на карбоксигемоглобин) не выявил снижения оксигенации крови ниже физиологической нормы (95 %) ни в контрольной, ни в основной группах.

Однако при этом среднее насыщение гемоглобина кислородом в группе сравнения составило 99,71 [97,57; 98,86] %, достоверно

превысив уровень SpO 2 как в контрольной (97,68 [96,52; 98,52] %), так и в основной (97,20 [95,28; 97,36] %) группах. В ОГ оксигенация крови была достоверно ниже, чем в КГ.

Распространенность снижения SpO 2 до уровня менее 95 % в основной группе составила 22,6 %, а в контрольной – лишь 2,2 %. Таким образом, усиление эндогенной выработки

окиси углерода при потере или снижении контроля над заболеванием у некурящих больных БА достоверно ухудшает не только легочную вентиляцию, но и оксигенацию крови.

Выраженность эозинофилии мокроты в основной и контрольной группах не различалась (р=0,855).

Уровни клинического и функционального контроля БА в ОГ были снижены до 50 % и 40 % соответственно, а в КГ – лишь до 89,5 % и 90 % от максимально возможных значений (р=0,001). При этом степень патофизиологи-

ческого контроля в указанных группах не различалась. Симптомы неконтролируемой БА по опроснику GINA значительно преобладали у больных основной группы (р<0,001). При этом значение Asthma Control Test менее 20 баллов было выявлено у 93,5 % больных ОГ и лишь у 15,2 % пациентов КГ. Подробная сравнительная характеристика больных бронхиальной астмой основной и контрольной групп в зависимости от трех независимых методов оценки контроля заболевания представлена в табл. 2.

Таблица 2

Table 2

Клиническая характеристика выборки больных бронхиальной астмой в зависимости от степени контроля заболевания

Clinical characteristics of the asthma patients by level of disease control

Показатель Parameter	КГ (FeCO<4 ppm), n=46 Control group (FeCO<4 ppm), n=46	ОГ (FeCO≥4 ppm), n=31 Main group (FeCO≥4 ppm), n=31	р
Степень контроля БА согласно Asthma Control Scoring System Asthma control level according to the Asthma Control Scoring System (ACSS)
Шкала клинического контроля, % Clinical ACSS score, %	89,50 [83,75; 96,25]	50,00 [42,50; 62,50]	<0,001
Шкала функционального контроля, % Functional ACSS score, %	90,00 [80,00; 92,00]	40,00 [30,00; 60,00]	0,001
Шкала патофизиологического контроля, % Pathophysiological ACSS score, %	60,00 [60,00; 80,00]	80,00 [40,00; 100,00]	0,917
Общая шкала контроля, % Total ACSS score, %	77,86 (11,80)	54,40 (18,76)	0,001
Степень контроля БА согласно рекомендациям GINA Asthma control level according to GINA guidelines
Неконтролируемая БА, % Uncontrolled asthma, %	4,4	80,7	<0,001
Частично контролируемая БА, % Partly controlled asthma, %	141,3	16,1	0,019
Контролируемая БА, % Well-controlled asthma, %	54,3	3,2	<0,001
Степень контроля согласно Asthma Control Test Asthma control level according to the Asthma Control Test (ACT)
Средний балл по АСТ ACT mean score	0,75	1,04	<0,001
20–24 балла, % 20–24 points, %	85,7	6,5	<0,001
<20 баллов, % <20 points, %	15,2	93,5	<0,001

Сопоставление в КГ и ОГ уровней клинического, функционального, патофизиологического и общего контроля БА по ACSS со степенями контроля астмы по GINA и с результатами Asthma Control Test выявило существенное снижение контроля БА даже при небольшом увеличении эндогенной выработки окиси углерода. Значительно ухудшились все виды контроля БА (клинический, общий и функциональный) за исключением патофизиологического, который в равной степени снизился, как в контрольной, так и в основной группах.

Заключение. По нашим данным, более высокий уровень FeCO у некурящих больных БА ассоциирован с ухудшением легочной вентиляции, снижением оксигенации крови и сте-

пени контроля астмы в сочетании с более тяжелым течением заболевания. Выраженность снижения патофизиологического контроля бронхиальной астмы и уровень эозинофилии индуцированной мокроты в основной и контрольной группах достоверно не различались. Следует отметить, что исследование связи уровня FeCO с состоянием оксигенации крови и различными видами контроля у некурящих больных БА проведено впервые.

К ограничениям исследования следует отнести то, что сравнение уровней окиси углерода до и на фоне применения глюкокортикостероидов не проводилось, так как пациенты уже получали данный вид лечения. Также не проводилось сравнение уровней FeCO и FeNO.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования: Гноевых В.В., Смирнова А.Ю.

Литературный поиск, участие в исследовании, обработка материала: Гноевых В.В., Смирнова А.Ю., Чернова Н.Г., Земсков Е.А., Крестьянинов М.В., Келин Ю.Б.

Статистическая обработка данных: Гноевых В.В., Смирнова А.Ю.

Анализ и интерпретация данных: Гноевых В.В., Смирнова А.Ю.

Написание и редактирование текста: Гноевых В.В., Крестьянинов М.В.