Функциональное состояние гипофиз-тиреоиднои системы у больных раком гортани

Изучение гормонального статуса при различных локализациях опухолевого процесса все больше убеждает в том, что значительная часть злокачественных опухолей являются гормонозависимыми. На том или ином этапе развития болезни, а иногда и до ее возникновения выявляются многообразные, часто мало изученные нарушения функции эндокринного статуса больных [3,12-14]. В этом плане злокачественные опухоли гортани не являются исключением, тем более, что гортань относится к органам-мишеням для половых стероидов [8, 20]. Ни на одном из органов, не входящих в систему половой сферы, влияние половых стероидов не отражается в такой мере, как на гортани, что особенно наглядно проявляется в период полового созревания. О гормонозависимости рака гортани свидетельствует также развитие в ряде случаев у больных нейроэндокринных опухолей гортани с проявлением паранеопластического синдрома [22].

В условиях клиники при изучении гормонального профиля больных раком гортани наи- большее внимание уделяется изучению половых стероидов андрогенного и эстрогенного ряда [17, 19]. Большинство исследователей отмечали при раке гортани состояние андрогенизации относительного или абсолютного характера, параллельно в опухоли гортани выявлены рецепторы андрогенных и эстрогенных гормонов [8, 20, 21].

Известно, что стероидные гормоны координируют в организме сложные процессы, связанные с развитием, дифференцировкой и физиологическими ответами клеток-мишеней, активируя или подавляя экспрессию гормонозависимых генов [2, 6]. При этом доказано, что для полной морфологической и функциональной дифференцировки клеток тех или иных органов-мишеней необходимо участие не только половых органов и гонадотропинов, но и других гормональных факторов, которые находятся с половыми стероидами в синергических или антагонистических отношениях.

При анализе гормональных параметров, характеризующих гипофиз-гонадную систему, нельзя не учитывать сложных функциональных взаимоотношений, которые обусловлены как прямым действием гормонов одной железы на биосинтез и метаболизм другой железы, так и непрямым влиянием через функциональные изменения в ЦНС, гипоталамусе, передней доле гипофиза. При раке гортани, кроме исследования половых гормонов, немногочисленные работы посвящены изучению функции гипофиз-надпочечниковой системы (АКТГ, кортизол, альдостерон), а также гормонального профиля паращитовидных желез [9, 11, 16, 18].

Функциональное состояние гипофиз-тире-оидной системы при раке гортани почти не исследовано, несмотря на то, что эта система оказывает воздействие на многочисленные и разнообразные процессы в организме. Гормоны щитовидной железы выполняют роль регуляторов системного действия, контролируя проницаемость клеточных мембран, функцию отдельных органелл клетки, активность лимфоцитов, проявляют антиоксидантное действие, определяют интенсивность энергетического обмена, они тесно связаны с синтезом и метаболизмом половых стероидов и функцией гипофиз-гонадной системы в целом [2]. Тиреоидные гормоны, обладая наиболее широким спектром действия, влияют на основные этапы белкового, углеводного, липидного и водносоляного обмена. Изменение функционального состояния гипофиз-тиреоидной системы тесно связано с эффективностью адаптационных реакций организма [1, 4, 15]. Они непосредственно и опосредованно через другие гормональные факторы участвуют в механизме защиты, адаптационных процессах и формировании резистентности организма.

Материал и методы

Исследование функциональной активности гипофиз-тиреоидной системы было проведено до начала лечения у 130 мужчин, страдающих раком гортани II–IV стадии. Возраст больных колебался от 37 до 65 лет. Кроме того, гормональный статус был изучен у 85 больных, получивших комбинированное лечение и находившихся под динамическим наблюдением, без признаков прогрессирования заболевания, из них 46 пациентов в сроки 1–2 года после лечения, 35 – 2–3 года, 28 больных – более 3 лет, а также у 23 пациентов с рецидивами рака гортани, развившимися в разные сроки после комбинированного лечения.

До лечения у 70 больных (I группа) проведен комплексный анализ функции щитовидной железы с учетом неорганической и органической фазы йодного обмена. Концентрацию циркулирующих в крови тиреоидных гормонов определяли непрямым методом, путем изучения белковосвязанного (БСИ) и бутанолэкстраги-руемого йода (БЭЙ). Известно, что БСИ отражает содержание общего органического йода в плазме крови, а уровень БЭЙ характеризует содержание истинных гормонов щитовидной железы. Кроме того, у этой группы больных исследовали величину поглощения щитовидной железой радиоактивного йода, отражающую неорганическую фазу йодного обмена.

У 60 больных (II группа) до лечения функцию гипофиз-тиреоидной системы изучали при помощи радиоиммунных методов с использованием тест-наборов «Иммунотех» (Чехия) и «Сis-Jnternational» (Франция). Определяли тироксин - Т 4 (общий и свободный), трийодти-ронин - Т₃ (общий и свободный), содержание в крови ТТГ гипофиза. Контролем служила группа практически здоровых мужчин (20 человек) аналогичного возраста.

Результаты и обсуждение

Результаты исследования свидетельствовали о наличии в системе гипофиз – щитовидная железа больных раком гортани существенных функциональных нарушений. Они отразились прежде всего в статистически достоверном уменьшении в крови содержания центрального регулятора синтеза тиреоидных гормонов – ТТГ и снижении продукции основных гормонов щитовидной железы – тироксина (Т4) и три-йодтиронина (Т3).

Средний уровень ТТГ у 48 больных из 60 обследованных (80 %) составил 0,94 ММЕ/л, при норме – 1,46 ± 0,15. Концентрация в крови общего тироксина ММЕ/л (Т4) у 45 больных (75 %) равнялась 76,0 ± 6,9 нмоль/л (норма – 112 ± 4,2 нмоль/л) (р<0,001), уровень свободного тироксина, также имел тенденцию к уменьшению – 14,2 ± 0,93 нмоль/л (норма – 16,84 ± 0,92

Поглощение 131I щитовидной железой у больных раком гортани

Таблица

нмоль/л). Содержание общего трийодтиронина (Т3) у 87,7 % больных было достоверно ниже (0,96 ± 0,06 нмоль/л), чем у здоровых (2,10 ± 0,12 нмоль/л). Почти вдвое ниже нормы был уровень свободного Т3– 2,54 ± 0,02 нмоль/л (норма – 4,10 ± 0,40). Гормональные показатели контрольной группы соответствовали литературным данным [19].

В первой группе (70 больных), при исследовании тиреоидных гормонов непрямым путем, количество йода, входящего в состав активных гормонов щитовидной железы, был вдвое ниже, чем в контроле - 1,96 ± 0,12 и 4,58 ± 0,20 соответственно. У большинства больных (88,6 %) содержание органического йода, входящего в состав БСИ, - 5,62 ± 0,36, аналогично показателям в группе здоровых – 5,71 ± 0,42. В связи с подобным распределением изучаемых показателей органической фазы йодного обмена разница между БСИ и БЭЙ у больных раком гортани достоверно превышала соответствующие показатели в контрольной группе – 1,1 ± 0,09 и 3,60 ± 0,42 соответственно. Данные, полученные при помощи разных методов, свидетельствуют о нарушении процессов синтеза и секреции тиреоидных гормонов у больных раком гортани до лечения.

На этом фоне величина поглощения радиоактивного йода щитовидной железы у обследуемых пациентов превышала соответствующие показатели здоровых мужчин (таблица). Усиление поглощения 131I щитовидной железой, вероятно, является компенсаторной реакцией гипофиз-тиреоидной системы в ответ на недостаточную продукцию тиреоидных гормонов в организме больных.

Известно, что синтез и секреция гормонов щитовидной железы являются многоступенчатым процессом. В нем участвует целый комплекс специфических ферментов, а именно, йодперок- сидаза катализирует реакцию аккумуляции и трансформации йодидов, тирозиназа йодирует остатки тирозина с образованием монойодтиро-зина (МИТ) или дийодтирозина - (ДИТ), сопрягающие энзимы коньюгируют йодтирозиновые остатки в йодтиронины, и, наконец, ферменты протеолиза отщепляют тироксин и трийодти-ронин от тироглобулина [5, 10]. Учитывая, что концентрация БСИ у больных раком гортани соответствует норме на фоне значительного уменьшения гормонального йода в виде БЭЙ, можно полагать, что нарушение синтеза тиреоидных гормонов, скорее всего, происходит на стадии окислительной конденсации йодированных тирозинов в йодтиронины.

С целью определения этапа, лимитирующего синтез тиреоидных гормонов, у 40 больных раком гортани до лечения и у 15 здоровых мужчин методом О.В. Тарасовой (1971) изучали концентрацию в крови суммы йодированных тирозинов – МИТ + ДИТ. Результаты показали, что при раке гортани сумма йодированных тирозинов (2,6 ± 0,37 мкг%) значительно превышала нормальные величины, что еще раз подтверждает факт нарушения синтеза гормонов щитовидной железы на стадии конденсации йодированных тирозинов в тиронины.

Необходимо обратить внимание, что наблюдаемое снижение уровня общего Т4 может происходить не только в результате угнетения синтетических процессов в самой щитовидной железе, но и вследствие снижения связывающей способности тироксинсвязывающего глобулина, происходящего под влиянием повышенного уровня андрогенных гормонов. Известно, что весь спектр метаболической и биологической активности, включая и механизм обратной связи регуляции системы гипоталамус–гипофиз–щитовидная железа, обеспечивает свободный тироксин, хотя на долю его приходится всего 0,03 % [5].

После комбинированной терапии у больных, находившихся в состоянии ремиссии от 1 до 2 лет, происходит увеличение общего тироксина в среднем до 85,1 ± 7,1 нмоль/л, остальные параметры, характеризующие функцию гипофиз-тиреоидной системы, в этот период существенно не изменились. В срок от 2 до 3 лет повысился не только уровень общего тироксина в среднем до 91,1 ± 10,3 нмоль/л, но и концентрация трийодтиронина – в среднем до 1,72 ± 0,21 нмоль/л, несколько увеличилось содержание его свободной фракции, составив в среднем 2,94 ± 0,31 нмоль/л. Средний уровень ТТГ существенных изменений не претерпевал. При наблюдении более 3 лет после комбинированного лечения обследуемая группа по уровню параметров, характеризующих функцию гипофиз-тиреоидной системы, разделилась на две подгруппы. В одной из них (2/3 больных) динамика изучаемых показателей свидетельствовала о тенденции нормализации уровня гормонов, в другой - все параметры тиреоидного статуса остались прежними. У больных с рецидивами рака гортани особых изменений не выявили, как и до лечения, функциональная активность гипофиз-тиреоидной системы оставалась ниже нормальной.

Таким образом, нормализации уровня гормональных параметров тиреоидного статуса свидетельствует о наличии положительного клинического эффекта, отсутствие их динамики характеризует отрицательный клинический результат и может рассматриваться в совокупности с клиническими характеристиками в качестве прогностического показателя возможного развития рецидива заболевания.