Гаплотипы фертильности голштинского скота

Голштинская порода крупного рогатого скота используется для

Исследования выполнены при поддержке государства в лице Минобрнауки России, проект ¹ 14.604.21.0062, уникальный идентификационный номер RFMEFI60414X0062.

производства молока во всем мире. По данным FAO (Food and Agriculture Organization), ее разводят по крайней мере в 161 стране (1). На долю животных голштинской и голштинизированной черно-пестрой пород в общем поголовье молочного скота в России приходится более 65 % (2).

Однако на фоне постоянного поступательного роста молочной продуктивности у коров голштинской породы наблюдается снижение репродуктивной способности (3). Так, в американской популяции голштинских коров с 1976 по 1999 год сервис-период (период от рождения потомства до первого результативного осеменения) увеличился со 126 до 169 сут (4); с 1970 по 2000 год число осеменений, необходимых для достижения стельности, увеличилось с 1,8 до 3,0, а интервал между отелами — с 13,5 до 14,9 мес (5); с 1972 по 1996 год доля стельностей после первого осеменения снизилась с 62 до 34 % (6).

В России частота наступления стельности коров после первого осеменения составляет 40-50 % (7). До недавнего времени снижение воспроизводительной способности связывали главным образом с послеродовыми проблемами клинического характера, а также с развитием метаболического стресса, обусловленного лактацией. В настоящее время считается, что по крайней мере половина такого снижения обусловлена генетическими факторами (5, 8, 9).

Исследование нескольких сотен человеческих геномов, полученных с использованием NGS-технологий (new generation sequencing), показало, что усредненный геном несет 250-300 вариантов последовательностей с нарушением функций (LoF, loss-of-function), 50-100 из которых локализованы в генах заболеваний (10, 11) и около 20 представляют собой полностью инактивированные гены (12). Сходная вариабельность геномов человека и крупного рогатого скота позволяет предположить наличие приблизительно равного числа LoF-мутаций в геноме последнего (13).

В настоящем обзоре обобщены результаты исследований по идентификации LoF-мутаций у голштинского крупного рогатого скота, ассоциированных с эмбриональной и ранней постэмбриональной смертностью и обозначенных как гаплотипы фертильности. Открытие целого ряда LoF-мутаций стало возможным благодаря разработке и применению нового подхода — так называемого картирования гомозиготности.

Возрастание негативного влияния LoF-мутаций на фертильность коров связывают с поступательным ростом гомозиготности в культурных породах, поскольку в гомозиготном состоянии такие мутации могут быть летальными, приводя к эмбриональной гибели. Так, средний коэффициент инбридинга у голштинского скота в США вырос с 0,22 % в 1965 году до 6,53 % в 2015 году (14). Причинами возрастания степени инбридинга стали относительно низкое исходное генетическое разнообразие в большинстве молочных пород как следствие их происхождения от ограниченного числа родоначальников; интенсивное использование для искусственного осеменения относительно небольшого числа выдающихся быков-производителей, практикуемое в течение более 50 лет; жесткая селекция по ограниченному числу признаков (15). Некоторые голштинские быки стали отцами нескольких тысяч сыновей, оцененных по качеству потомства, и нескольких сотен тысяч и даже более миллиона лактирующих дочерей. Кроме того, из приблизительно 5000 быков, оцениваемых ежегодно по качеству потомства, почти 50 % — потомки 10 наиболее популярных быков (16). В этой связи диагностика LoF-мутаций, ассоциированных с летальными наследственными заболеваниями, становится одним из клю-424

чевых элементов в системе генетического мониторинга популяций сельскохозяйственных животных (17, 18).

Число LoF-мутаций, обусловливающих наследственные аномалии и вызывающих эмбриональную и раннюю постэмбриональную смертность, в молочных породах крупного рогатого скота до недавнего времени ограничивалось единицами. Так, в голштинской породе были идентифицированы LoF-мутации, вызывающие следующие наследственные заболевания: дефицит уридинмонофосфатсинтазы (deficiency of uridine monophosphate synthase, DUMPS) (19), дефицит лейкоцитарной адгезии (bovine leukocyte adhesion deficiency, BLAD) (20), комплексный порок позвоночника (complex vertebral malformation, CVM) (21), брахиспинальный синдром (brachyspina syndrome, BY) (22); в бурой швицкой породе с проявлением LoF-мутаций связывали синдром Вивера (23).

Существенный прогресс в идентификации LoF-мутаций, ассоциированных с фертильностью, был достигнут с разработкой нового подхода, названного картированием гомозиготности. Он основан на генотипировании десятков тысяч SNP (single nucleotide polymorphism) с помощью чипов средней и высокой плотности и последующей идентификации регионов с потерей гомозиготности, то есть характеризующихся отсутствием одного из гомозиготных генотипов. Примером может служить чип Bovine SNP50 v2 BeadChip («Illumina», США), позволяющий проводить анализ 54609 SNP.

Подобные участки генома рассматриваются в качестве кандидатов для локализации генов, несущих LoF-мутации. Предложенный метод позволяет осуществлять идентификацию летальных генетических дефектов в течение очень короткого периода времени и при наличии ограниченного числа случаев их проявления (24). Применение нового подхода позволило в течение последних нескольких лет идентифицировать такие дефекты практически во всех основных породах молочного скота: голштинской (25-27), джерсейской (25, 28), бурой швицкой (25, 27, 29), монбельярдской (26), айрширской (27), симментальской (30), у красного нордического скота (31). Выявленные посредством картирования гомозиготности дефекты получили название гаплотипов фертильности. Известные ранее генетические дефекты DUMPS, BLAD, CVM и Брахиспина были также подтверждены с использованием этого подхода. Если для диагностики генетических дефектов используется ДНК-чип, то результаты интерпретируются как идентификация соответствующих гаплотипов (HHD, HHB, HHC, HH0), в то время как при прямом анализе причинной мутации речь идет об идентификации собственно генетических дефектов.

В голштинской породе в настоящее время регистрируется 10 гаплотипов фертильности (HCD, HH0, HH1, HH2, HH3, HH4, HH5, HHB, HHC, HHD), оказывающих влияние на процент успешных осеменений (с наступлением стельности) и(или) ассоциированных с эмбриональной и ранней постэмбриональной смертностью на различных стадиях и встречающихся с частотой от 0,01 до 2,95 % (32) (рис. 1). Негативное влияние этих гаплотипов, оцененное в популяции североамериканских голшти-нов, проявляется в снижении частоты осеменений, завершившихся стельностью (при спаривании коров, отцы которых были скрытыми носителями гаплотипа, с быками, содержащими в геноме аналогичный гаплотип), на 1,0-9,9 % (25-27).

Распространению гаплотипов фертильности способствует то, что их носители — выдающиеся быки-производители, которых предпочитают использовать в системе искусственного осеменения. Например, знаменитый бык Carlin-M Ivanhoe BELL оказался скрытым носителем гаплотипов HHB и HHC. Однако только в США от него получили более 79000 лактирую-щих дочерей и более 1200 оцененных сыновей (33).

Носителями гаплотипа HH1 были два интенсивно вовлекавшихся в воспроизводство быка-производителя — Pawnee Farm Arlinda CHIEF (1962 год рождения) и его сын Walkway Chief MARK (1978 год рождения). От последнего получено более 60 тыс. дочерей и сыновья, ставшие активно используемыми быками-производителями (34). Установлено, что с каждым из двух этих быков связано около 7 % аллелофонда современной североамериканской популяции голштинов (35).

А

Б

Рис. 1. Краткая характеристика гаплотипов фертильности у голштинского скота.

А — хромосомная локализация, распространение и фенотипическое проявление гаплотипов фертильности голшинского скота: а — гаплотипы фертильности голштинского скота; б — аутосомы крупного рогатого скота (BTA), на которых локализованы гены, ассоциированные с гаплотипами фертильности; в — частота встречаемости гаплотипа (составляет ¹/ 2 от частоты скрытых носителей) в североамериканской популяции голштинов; г — снижение частоты стельности у коров, отцы которых были скрытыми носителями дефекта, при спаривании с быками — скрытыми носителями аналогичного дефекта, рассчитанное для североамериканской и французской популяций голштинов. Прочерк означает, что стельность протекает нормально, а гибель теленка происходит в течение 1-2 мес жизни; н.д. — не диагностировалось.

Б — схематическое отображение сроков гибели плодов (телят) — гомозиготных носителей гаплотипов фертильности. Срок стельности коров-матерей указан на шкале с белой заливкой, начиная с осеменения (принимается за 0-е сут); дата отела маркирована звездочкой. Шкала, отражающая возраст теленка, начинается с даты отела (принимается за 0-е сут) и показана серой заливкой. Гаплотипы фертильности (HCD, HH0, HH1, HH2, HH3, HH4, HH5, HHB, HHC, HHD) указаны внутри стрелок, расположение которых относительно шкалы срока стельности и шкалы возраста теленка показывает вероятный период, когда происходит гибель плода или теленка, гомозиготного по соответствующему гаплотипу.

Широкое распространение гаплотипа HH4 произошло через французского быка JOCKO BESNE, от которого было получено более 1,7 млн доз семени. В базах данных голштинского скота в 21 стране имеются учетные записи о продуктивности более 160 тыс. его дочерей. Число ферм во Франции, на которых используются дочери JOCKO BESNE, — свыше 23000 (36).

Другая причина накопления гаплотипов фертильности в популяци- ях скота — длительный интервал (18-59 лет) от возникновения мутаций до их идентификации и разработки тест-систем для скрининга и выявления скрытых носителей (рис. 2).

I 1950 >    >    >    >    >    >    > 2020 ^

< 1954 |       НИЗ (Gray View SKYLINER)                \

< 1968 | HH3 (GLENDELL Arlinda Chief) p'/

< 1957 | HHDi | 198~ >

< 1957 | HH5 (THORNLEA TEXAL SUPREME) | 2013 >

< 1962 | HH1 (Pawnee Farm Arlinda CHIEF) | 2012 >

< 1963 | HHC (Pennstate IVANHOE Star) | 20<~ >

< 1974 | HHB² | 1992~>

< 1974 |HH0 (Sweet Haven TRADITION)! 2012 >

< 1975 | HH2 (MARK ANTHONY)  | 2014 >

< 1986 |HH4 (BESNE BUCK), 2013 >

< 1991 |HDC (M. STORM*)| 2016 >

Рис. 2. Период от рождения голштинских быков — родоначальников гаплотипов фертильности до идентификации соответствующих мутаций. По каждому гаплотипу стрелка ориентирована по шкале времени (вверху) от года рождения быка-родоначальника (слева) до года идентификации соответствующей мутации (справа). Название гаплотипа приведено в скобках в центральной части стрелки с указанием клички соответствующего быка-родоначальника (HHD¹ — Skokie Sensation NED; HHB² — Carlin-M Ivanhoe BELL). Звездочкой отмечен наиболее ранний описанный носитель мутации (точный родоначальник неизвестен).

В качестве еще одной причины распространения гаплотипов фертильности можно рассматривать их возможную ассоциацию с продуктивными качествами. Так, анализ ∼ 3 млн записей параметров продуктивности у 1,7 млн дочерей быков с известными генотипами по HHC показал, что дочери быков — скрытых носителей HHC имели более высокий удой (в среднем на 160 кг) и больший выход молочного жира (на 4 кг) и белка (на 5 кг) (37). В настоящее время установлены гены и точная локализация соответствующих LoF-мутаций для 9 гаплотипов фертильности голштинского скота (табл.).

Гены и соответствующие LoF-мутации, ассоциированные с гаплотипами фертильности у голштинского скота

Гаплотип	OMIA ID	Ген		Полиморфизм		Ссылка
		символ	]       наименование (дефект)	позиции	тип
HCD	001965	APOB	Аполипопротеин B (дефицит холестерина; cholesterol deficiency haplotype, CDH)	77.958.994	1,3 kb Ins (G135Vfs10X) (38-40)
HH0	000151	FANCI	Анемия Фанкони, комплементарная группа I (брахиспина; brachyspina syndrome, BY)	21.184.869 21.188.198	Del (V877Lfs27X) (22, 41)
HH1	000001	APAF1	Фактор 1, активирующий апоптические протеазы; apoptic protease-activating factor 1	63.150.400	С → T (Q579X)	(42)
HH2	001823			94.860.836 96.553.339		(25, 43)
HH3	001824	SMC2	Белок структурной поддержки хромосом 2	95.410.507	T → C (F1135S)	(43, 44)
HH4	001826	GART	Фосфорибозилглицинамид-синтетаза	1.277.227	A → C (N290T)	(26)
HH5	001941	TFB1M	Митохондриальный транскрипционный фактор B1	93.232.651 93.370.998	138 kb Del	(27, 45)
HHB	000595	ITGB2	β-Интегрин (дефицит лейкоцитарной адгезии; 145.119.004 A → G bovine leukocyte adhesion deficiency, BLAD)			(20)
HHC	001340	SLC35A3	Член А3 семейства транспортеров растворенных веществ 35 (комплексный порок позвоночника; complex vertebral malformation, CVM)	43.411.473	G → T (V180F)	(21)
HHD	000262	UMPS	Уридинмонофосфатсинтаза (дефицит ури-динмонофосфатсинтазы; deficiency of uridine monophosphate synthase, DUMPS)	69.757.801	T → C (R1247X)	(19)

П р и м е ч а н и е. OMIA ID — идентификационный номер в базе данных Online Mendelian Inheritance in Animals. Прочерки означают, что ген и мутация пока не идентифицированы.

Гаплотип HCD, приводящий к гибели телят в первые недели или месяцы жизни от последствий, вызванных идиопатической диареей, картирован на 11-й хромосоме (38). Причина HCD — инсерция мобильного LTR-элемента (ERV2-1) размером 1299 bp после позиции 77.958.994 BTA11 (UMD3.1), расположенная между 24-м и 25-м нуклеотидами экзона 5 в гене аполипопротеина B ( APOB , apolipoprotein B) (39). В независимом исследовании (40) локализацию мутации подтвердили, однако полный размер инсерции эндогенного ретровирусного элемента (BoERV) оценили равным примерно 7 kb. Инсерция обусловливает сдвиг рамки считывания, начиная от аминокислоты APOB в позиции 135 (Gly135ValfsX10), и приводит к отсечению 97 % соответствующего белка длиной 4567 аминокислот. APOB занимает центральное место в системе аполипопротеинов и служит обязательным компонентом липопротеинов низкой плотности и хиломикронов. Выявленный дефект аналогичен наследственной гипобеталипопротеинэмии 1 (familial hypobetalipoproteinemia 1, FHBL1) у человека (OMIM ¹ 615558), которая характеризуется гипохолестерин-эмией и отсутствием абсорбции жирорастворимых витаминов, что приводит к деградации сетчатки.

Гаплотип HH0, ассоциированный с мертворождением, картирован в области 20-25 Mb на 21-й хромосоме (25). Была установлена связь с гаплотипом HH0 делеции размером 3,3 kb в гене FANCI (Fanconi anemia complementation group I), которая включала экзоны 25-27-й из 37 экзонов, интроны 25-й, 26-й и частично интроны 24-й и 27-й (41). FANCI необходим для поддержания хромосомной стабильности. Специфически связываясь как с одноцепочечной, так и с двухцепочечной ДНК, этот белок принимает участие в активации на фазах S и G ₂ клеточного цикла. FANCI играет важную роль в репарации разрывов двухцепочечной ДНК посредством гомологической рекомбинации и в репарации межцепочечных кросслинков (interstrand crosslink, ICL). Мутация в гене FANCI у крупного рогатого скота обусловливает нарушения эмбрионального развития, проявляющиеся в снижении массы плода, нарушении роста, позвоночных уродствах в форме укорочения позвоночного столба и удлинении конечностей. Кроме того, отмечаются аномалии развития внутренних органов, в частности сердца, почек и гонад.

Гаплотип HH1, связанный с эмбриональной смертностью на разных сроках стельности, картирован на 5-й хромосоме в области 58-66 Mb (25, 26). Установлено, что причиной снижения фертильности, ассоциированной с HH1, служит нонсенс-мутация C → T в гене фактора 1, активирующего апоптотические протеазы (apoptotic peptidase-activating factor 1, APAF1 ), приводящая к замене Gln Stop в позиции 579 аминокислотной последовательности (42). Функциональный пептид APAF1 инициирует апоптоз и необходим для нормального эмбрионального развития (46).

Гаплотип HH2, который становится причиной гибели плодов до 100-х сут стельности, картирован в области 92-97 Mb на 1-й хромосоме (25). Позднее для HH2 было указано расположение между позициями 94.860.836 и 96.553.339 (43), однако точная локализация мутации до настоящего времени не установлена.

Гаплотип HH3, с которым связана эмбриональная смертность до 60-х сут стельности, картирован на 8-й хромосоме на участке 90-95 Mb (25). По уточненным данным, область локализации HH3 — 94-96 Mb (26), установлена его ассоциация с мутацией в гене структурной поддержки хромосом 2 ( SMC2 , structural maintenance of chromosomes 2), также известном как chromosome-associated polypeptide E (ассоциированный c хромо-428

сомами полипептид E) (30). Причина HH3 — несинонимичная замена Т → С в позиции 95.410.507 24-го экзона в гене SMC2 , приводящая к аминокислотной замене Phe → Ser в положении 1135 в НТФазном домене кодируемого белка (43, 44, 47). Являясь субъединицей конденсинов I и II — больших белковых комплексов, SMC2 участвует в репарации ДНК, конденсации хромосом и их сегрегации в процессе клеточного деления (48).

Гаплотип HH4, приводящий к эмбриональной смертности (стадия неизвестна) локализован на 1-й хромосоме в области 1,9-3,3 Mb (26). Установлено, что гаплотипу HH4 соответствует миссенс-мутация A → C в положении 1.277.227 в гене фосфорибозилглицинамид-синтетазы ( GART , glycinamide ribonucleotide formyltransferase), приводящая к аминокислотной замене Asn → Thr в позиции 290 (26). GART — трифункциональный пептид, который участвует в биосинтезе пуринов de novo (49) и необходим для нормального эмбрионального развития.

Гаплотип HH5, обусловливающий эмбриональные потери до 2 мес стельности, картирован на 9-й хромосоме (25) в области 92.350.05293.910.957 (27). Установлено, что причина эмбриональной смертности, ассоциированной с HH5, — делеция размером 138 kb (точки разрыва и слияния соответственно в позициях 93.232.651 и 93.370.998 UMD_3.1). На участках, прилегающих к разрывам с обеих сторон, найдены повторяющиеся элементы — член семейства Bov-B (upstream) и L1ME3 из семейства L1 LINE (downstream). Исходя из этого, был сделан вывод, что мутационное событие произошло вследствие гомологичной рекомбинации/делеции. Делеция затрагивает полную последовательность гена диметиладенозин-трансферазы 1, известного также как ген митохондриального транскрипционного фактора B1 (mitochondrial transcription factor B1, TFB1M ) (45) . TFBM1 необходим для инициации трансляции белков в митохондриях, поэтому его отсутствие у животных, гомозиготных по мутации, вызывает летальный эффект.

Методом картирования гомозиготности были подтверждены ассоциации гаплотипов HHB (локализован в области 141-146 Mb на 1-й хромосоме), HHC (40-46 Mb на 3-й хромосоме) и HHD (55-73 Mb на 1-й хромосоме) с ранее открытыми наследственными дефектами — соответственно дефицитом лейкоцитарной адгезии у крупного рогатого скота (BLAD), комплексным пороком позвоночника (CVM) и дефицитом ури-динмонофосфатсинтазы (DUMPS) (25).

Известно, что причина BLAD — замена A → G в позиции 383 гена β -интегрина (integrin beta 2, ITGB2 ), приводящая к аминокислотной замене Asp → Gly (20). ITGB — мембранный белок, компонент гетеродимерного поверхностного гликопротеина, состоящего из субъединиц α и β , который необходим для обеспечения агрегации тромбоцитов. Интегрины влияют на онтогенез, гемостаз, тромбоз, заживление ран, метастазирование опухолей, а также на иммунную защиту. Мутация в ITGB приводит к нарушению взаимодействия β -субъединицы с α -субъединицами, что делает лейкоциты неспособными проникать из кровяного русла к месту инфекции (50), нарушая тем самым иммунную защиту организма.

Причина CVM — миссенс-мутация G → T в позиции 599 в гене члена A3 семейства транспортеров растворенных веществ 35 (solute carrier family 35, member A3, SLC35A3 ), приводящая к аминокислотной замене Val → Phe в позиции 180 (51). SLC35A3 (UDP-N-ацетилглюкозамин, UDP-GlcNAc, транспортер), известный также как DKFZp781P1297, отвечает за транспорт UDP-N ацетилглюкозамина в полости комплекса Гольджи. Мутация в гене SLC35A3 приводит к нарушению его функции. Дан-429

ные, полученные при анализе 62062 осеменений с использованием быков — скрытых носителей мутации и их дочерей, показали, что большинство (до 77 %) плодов-носителей резорбируются или погибают до 260-х сут стельности, при этом аборты могут происходить на любых сроках (52). Остальные стельности заканчиваются мертворождением обычно на 1-2 нед раньше ожидаемой даты отела. Лишь небольшая доля гомозиготных по CVM телят рождаются живыми, однако и они вскоре погибают. Характерные признаки телят-носителей — общая недоразвитость, укороченная шея, слившиеся и деформированные позвонки и сколиоз. Также может наблюдаться деформация суставов передних и задних конечностей. Кроме того, у родившихся в срок мертвыми телят выявляются пороки сердца. Так, из 62 пораженных CVM плодов и мертворожденных телят в 61 случае (98,4 %) с использованием радиографии были установлены повреждения позвоночника, из которых в 58 случаях (93,5 %) выявлены пороки ребер. Пороки сердца, главным образом в форме дисплазии, присутствовали в 15 случаях (24,2 %). Билатеральная симметричная изогнутость запястных и пястных суставов была обнаружена во всех случаях, в то время как поздний артрит выявлен в 54 (87,1 %). Дефект перегородки желудочков сердца наблюдался в 33 случаях (53,2 %) зачастую в сочетании с другими кардиальными пороками (53).

DUMPS возникает вследствие нуклеотидной замены T → C в позиции 1247 гена уридинмонофосфатсинтазы (uridine monophosphate synthase, UMS ), приводящей к аминокислотной замене Arg → Stop (54). У животных-носителей вместо белка нормальной длины синтезируется укороченный протеин с нарушенными биологическими функциями. UMS — фермент, ответственный за превращение оротовой кислоты в уридинмонофосфат, служащий составной частью пиримидиновых нуклеотидов. Гомозиготность по мутантному аллелю обусловливает внутриматочную гибель эмбрионов до 40-х сут стельности, оказывая тем самым отрицательное влияние на плодовитость (55, 56).

Проведенный анализ родословных 560 быков-производителей, используемых в системе искусственного осеменения в России, и оценка их статуса по результатам поиска в базе данных голштинского скота (57) показали, что доля быков, имеющих отцов — скрытых носителей гаплотипов фертильности, достигает 5,4 %. Для снижения генетически обусловленных эмбриональных и ранних постэмбриональных потерь необходимо установить контроль за распространением гаплотипов фертильности в российской популяции голштинского и голштинизированного скота.

С этой целью в Центре биотехнологии и молекулярной диагностики Всероссийского НИИ животноводства им. академика Л.К. Эрнста (Московская обл., пос. Дубровицы) проводится генетический мониторинг LoF-мутаций в генах APOB , FANCI , APAF1 , SMC2 , GART , TFBM1 , ITGB2 , SLC35A3 , UMPS , которые ассоциированы соответственно с HCD, BY, HH1, HH3, HH4, HH5, BLAD, CVM и DUMPS (58-61).

Скрининг на наличие скрытых носителей вышеназванных генетических дефектов среди отечественного голштинского и черно-пестрого голштинизированного крупного рогатого скота показал, что они встречаются с относительно высокой частотой, которая достигает примерно 10 % у коров и около 4 % у быков-производителей.

Внедрение ДНК-диагностики позволяет контролировать распространение мутаций, обусловливающих наследственные дефекты, в популяции племенного скота и постепенно их элиминировать. Так, в первые 1-2 года генетического мониторинга среди быков-производителей диа-430

гностировалось более 5 % скрытых носителей CVM и около 3 % скрытых носителей BLAD, в то время как в настоящее время соответствующие мутантные аллели в исследованном поголовье быков-производителей отсутствуют (62, 63).

Таким образом, благодаря новому подходу — картированию гомозиготности в породах крупного рогатого скота были идентифицированы участки генома, ассоциированные с эмбриональной и ранней постэмбриональной смертностью, получившие название гаплотипов фертильности. В голштинской породе молочного скота в настоящее время регистрируются 10 летальных гаплотипов. Вследствие широкого распространения в популяциях племенного скота гаплотипы фертильности и лежащие в их основе LoF-мутации — одна из существенных причин снижения фертильности у коров. Принимая во внимание экспоненциальный рост числа исследований в области структурной и функциональной геномики животных, в частности крупного рогатого скота, в ближайшее время следует ожидать открытия новых генетических дефектов. В этой связи ДНК-диагностика станет действенным инструментом в контроле и управлении рисками, обусловленными распространением генетических дефектов в популяциях племенных животных.