Гематологическая токсичность и эффективность терапии асциминибом у больных хроническим миелолейкозом с резистентностью к двум и более линиям терапии ингибиторами тирозинкиназ



Е.А. Кузьмина, Е.Ю. Челышева, А.Н. Петрова, И.С. Немченко, А.В. Быкова, М.А. Гурьянова, О.А. Шухов, Н.Н. Цыба, А.В. Кохно, А.Г. Туркина

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ АСЦИМИНИБОМ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ С РЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ К ДВУМ И БОЛЕЕ ЛИНИЯМ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗ

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва

Введение . Развитие тромбоцитопении и нейтропении 3-4 степени на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) и обусловленные данными нежелательными явлениями (НЯ) перерывы в лечении нередко приводят к неудаче терапии у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). К причинам развития цитопении можно отнести как резистентность опухолевого клона к терапии ИТК, так и отсутствие резервов здорового кроветворения. Оценка частоты развития тяжелой гематологической токсичности и возможности преодоления гематологической резистентности при применении нового аллостерического ИТК асциминиба, обладающего иным механизмом ингибирования BCR:ABL1-тирозинкиназы, требует отдельного изучения у больных ХМЛ.

Цель . Оценить степень и динамику нейтропении и тромбоцитопении у больных ХМЛ, получающих асциминиб.

Материалы и методы. В ФГБУ “НМИЦ гематологии” Минздрава России с 2018 по 2022 гг. 33 пациента с ХМЛ получало терапию асциминибом в дозе 80 мг/сут (n=19) и 400 мг/сут (n=14) в рамках программы расширенного доступа и клинических исследований после 2-6 линий терапии другими ИТК. Медиана (Ме) длительности ХМЛ до начала лечения асциминибом составила 5,5 лет (диапазон 1-24 года). Оценка молекулярного ответа (МО) проводилась по результатам ПЦР в реальном времени. Достижение МО2 на фоне терапии констатировали при BCR::ABL1 ≤ 1% IS. Оценка степени (ст) нейтропении и тромбоцитопении выполнялась по критериям CTCAE v.5.0 каждые 3 месяца на фоне проведения терапии.

Результаты. В группе больных, получающих асциминиб, гематологические НЯ суммарно отмечены у 9 (27%) из 33 больных (8 с хронической фазой, 1 с фазой акселерации). Доза препарата составила 80 мг/сут (n=7) и 400 мг/сут (n=2). У 7 из 9 больных на момент начала терапии асциминибом уже была гематологическая токсичность после предыдущей терапии: у 3 – нейтропения 2-3 ст (из них у 2 - в сочетании с тромбоцито- пенией 1-3 ст), у 4 – только тромбоцитопения 1-2 ст. У 2 из 9 пациентов тромбоцитопения 3 ст и нейтропения 3 ст появились в первые 3 мес терапии асциминибом и полностью разрешились после 7-10 дней перерывов; терапия была продолжена в полных дозах. За время терапии асциминибом степень нейтропении уменьшилась у 2 больных с 2-3 ст до 0-1 ст, у 1 – сохранялась на уровне 3 ст. Степень тромбоцитопении уменьшилась с 2-3 ст до 0-1 ст у 4 больных, у 3 – осталась на прежнем уровне 1-2 ст. При последней оценке на фоне терапии асциминибом при Ме срока терапии 2 года (от 3 мес до 3 лет) доля больных с нейтропенией составила 6% (2 из 33): 1 пациент -1 ст, 1 пациент – 3 ст; доля больных с тромбоцитопенией – 15% (5 из 33): 4 больных – 1 ст, 1 пациент – 2 ст. Таким образом, только у 1 (3%) пациента отмечалась гематологическая токсичность 3 ст на фоне терапии. Введение препаратов для стимуляции гемопоэза не понадобилось никому из пациентов. При оценке эффекта от терапии ас-циминибом у 8 из 9 больных с гематологическими НЯ отмечено улучшение ответа: у 5 из 9 больных без изначального полного гематологического ответа этот ответ был получен; у 4 из 8 без МО2 – достигнут МО2.

Выводы. Анализ результатов лечения у больных ХМЛ с гематологическими НЯ, получавших асциминиб в ≥3 линии терапии, свидетельствует о безопасности и эффективности препарата в этой группе пациентов. Нейтропения и тромбоцитопения любой степени выявлены у 27% больных в группе, однако после терапии > 3 мес. гематологическая токсичность 3 ст отмечена только у 3% больных. Никто из пациентов не прекратил лечение из-за гематологической токсичности, а частота развития цитопении при длительной терапии постепенно снижалась. У 4 из 8 пациентов с гематологическими НЯ был достигнут МО2, что является предиктором длительной выживаемости. Применение нового аллостерического ИТК асциминиба может быть перспективной опцией для пациентов с тяжелыми гематологическими НЯ, развившимися после терапии другими ИТК.