Гемодинамика в кавернозных артериях у обезьян при фармакологической стимуляции эрекции. Сравнение с человеком

экспериментальная и клиническая урология № 2 2 0 2 0

У человека достаточно хорошо изучены характеристики кровотока в кавернозных артериях во время фармакологических проб с помощью ультразвуковых методов исследования. Разработаны нормативы значений скоростей кровотока, выявлены феномены появления кровотока в диастолу в фазе наполнения, появления ретроградного диастолического кровотока в стадии полной эрекции [1-4]. Есть теоретические объяснения характера изменений кровотока, но отсутствуют сопоставления показателей кровотока с динамикой системного и внутрикавернозного давлений (ВКД). Очевидно, что есть трудности с инвазивным измерением ВКД у человека при фармакологической пробе. В то же время это можно сделать в экспериментах на обезьянах. Попытки изучения механизма эрекции на обезьянах с измерением кровотоков и ВКД предпринимались и ранее, но не было сопоставлений динамики показателей кровотока с динамикой ВКД и системного артериального давления (АД) в течение всего процесса эрекции [5-12].

В связи с этим, целью настоящего исследования являлось изучение динамики показателей кровотока в кавернозной артерии в зависимости от динамики ВКД и системного артериального давления при фармакологической эрекции у обезьян и сравнение полученных показателей кровотока с таковыми у человека.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели в исследование включили группу обезьян и группу людей. Группа обезьян состояла из 13 самцов – павианов анубис в возрасте 10-12 лет, весом от 22 до 27 кг. В группу людей включили 15 пациентов (42,3±1,7 лет) с первоначальной эректильной дисфункцией, но у которых была получена полная нормализация эректильной функции после курса специальных тренировок мышц таза [14].

Исследование обезьян проводилось в специальной операционной ФГБУН «НИИ медицинской приматологии» (г. Сочи). Данное исследование было одобрено этической комиссией института.

Во время исследования обезьяны находились в состоянии наркоза на спонтанном дыхании. Вводный наркоз проводился в изоляторе. Внутримышечно вводилась комбинация препаратов: Золетил (тилетамина гидрохлорид и золазепама гидрохлорид) и Ксила (ксилазина гидрохлорид) в средних терапевтических дозах в расчете на вес животного (Ксила 2,0–2,2 мл, Золетил 0,8–1,1 мл). Интраоперационно сразу же после доставки животного налаживалась седация в виде постоянной внутривенной инфузии Пропофола 80–100 мг/час через перфузор. Каждые 90 минут или по мере необходимости, а также перед отправкой в изолятор проводилась добавочная се-даналгезия препаратами Золетил + Ксила, вводимых внутримышечно в дозах составляющих половину от дозы вводного наркоза. Оценка адекватности анестезии, показателей дыхания и гемодинамики проводилась по общеклиническим критериям и показаниям кардиомонитора (сатурация кислорода – SatO2, инвазивное и неинвазивное артериальное давление, ЭКГ в 3-х отведениях, частота дыхательных движений – ЧДД).

Всем обезьянам проводилась фармакологическая проба с введением 10 мкг алпростадила (простагландин Е1) в кавернозное тело. Во время пробы проводилось исследование кровотока в одной из кавернозных артерий на ультразвуковом сканере CX50 (Philips, Нидерланды). Измерение скорости кровотока проводилось с максимально короткими интервалами в течение 20–25 мин после введения препарата.

У 11 из 13 обезьян инвазивно мониторировалось системное АД и внутрикавернозное давление. Системное АД измерялось в общей бедренной артерии с введением артериального катетера артериофикс (ООО «Б.Браун Медикал», Россия). ВКД измерялось с использованием идентичного катетера, введенного в кавернозное тело. Регистрация давлений проводилась с использованием анестезиологического монитора Philips Intel-liVue MP50 (Philips, Нидерланды) c дискретизацией записи 1 Гц и параллельно с помощью АЦП PowerLab (ADInstruments, Австралия) с дискретизацией 1кГц. Данные предоставлялись в числовом и графическом виде.

Группа здоровых людей была обследована в медицинском центре при ЗАО «РостАгроЭкспорт» [13]. Всем была проведена фармакодопплерография кровотока в кавернозной артерии с использованием ультразвукового сканера EPIC 7 (Philips, Нидерланды). Измерение скорости кровотока также проводилось с максимально короткими интервалами в течение 25–30 мин после введения 10 мкг алпростадила.

В обеих группах в процессе эрекции анализировалась непрерывная динамика систолической (Vсист), диастолической (Vдиаст), средней (Vсред) скоростей кровотока, резистивного индекса (RI, RI= (Vсист – Vдиаст)/ Vсист)). Помимо этого вычислялись средние значения показателей в состоянии покоя, фазе наполнения, фазе полной эрекции [1].

У обезьян динамика давлений сопоставлялась с динамикой значений показателей кровотока.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием пакета компьютерных программ Microsoft Access 2003, Microsoft Excel 2003. Средние значения представлены в виде M±m, где M – среднее значение, m – ошибка среднего. Нормальность распределения определяли с помощью критериев Шапиро–Уилка и Колмогорова–Смирнова, асимметрии и экспресса, построение графиков распределения [14]. Достоверность различий определялась по t-критерию Стьюдента [14]. Данные считались статистически достоверными при значении p <0,05.

экспериментальная урология

экспериментальная и клиническая урология № 2 2 0 2 0

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

У всех обезьян в фармакологической пробе были получены аналогичные человеку изменения характера кровотока в кавернозной артерии (рис.1) [1-3].

Рис. 1. Допплерограммы кровотока в кавернозной артерии у обезьяны: А) – в состоянии покоя, Б) – после внутрикавернозного введения 10 мкг алпростадила в фазе наполнения, В) – в фазе полной эрекции.

Fig. 1. Doppler ultrasonography of blood flow in cavernosal artery of a monkey: A) in flaccid state, Б) after intracavernosal injection of alprostadil (10 mg) during tumescence, В) in a fully erect penis

В состоянии покоя кровоток наблюдался только в систолу (рис. 1 А), после введения алпростадила уве личивалась систолическая скорость и появлялся анте градный кровоток в течение всей диастолы (рис. 1 Б), а в фазе полной эрекции возникал ретроградный диасто лический кровоток (рис. 1 В).

Пример непрерывной динамики значений показа телей кровотока в течение всей фармакологической пробы у обезьяны представлен на рисунке 2.

A

Рис. 2. А) Динамика систолической (Vсис), диастолической (Vдиаст) и средней (Vсред) скоростей кровотока в см/с и Б) резистивного индекса в относ. ед. (RI) во время фармакологической пробы у обезьяны. По горизонтальной оси – время от начала введения 10 мкг алпростадила (сек.). При времени, равном нулю, значения показателей соответствуют состоянию покоя до пробы

Fig.2. A) Changes in peak systolic velocity PSV, end diastolic velocity EDV, mean flow velocity Vmean (cm/s), and Б) changes in resistive index RI during pharmacologically induced erection in a monkey. On the horizontal axis is shown time after injection (sec.) of alprostadil (10 mg). With time at zero all variables correspond to those in flaccid state before injection

После введения препарата наблюдалось увеличе ние систолической (Vсист), диастолической (Vдиаст) и соответственно средней (Vсред) скоростей кровотока (рис. 2 А). В этот период начинал уменьшаться рези стивный индекс (RI), отражающий периферическое со судистое сопротивление (рис. 2 Б). С определенного мо мента времени скорости начинали уменьшаться, а рези стивный индекс возрастать. В среднем в группе обезь ян это время составляет 117±23 сек. от момента введе ния фармакологического агента. Дальнейшая динамика процесса сопровождалась уменьшением скорости анте

ункция

экспериментальная и клиническая урология № 2 2 02 0

градного кровотока в диастолу до нуля, и затем появле ния ретроградного диастолического кровотока. Появле ние ретроградного кровотока в диастолу происходило в среднем через 342±66 сек. С этого момента наблюдалось увеличение систолической скорости и постепенное уменьшение средней скорости кровотока до исходных в состоянии покоя значений.Ретроградный диастоличе ский кровоток, свидетельствующий о нормальной функ ции вено-окклюзионного механизма, возник у 11 из 13 обезьян. У 2 обезьян сохранялся антеградный диасто лический кровоток до конца пробы.

Пример динамики значений показателей кровотока у человека представлен на рисунке 3.

На рисунке 3А видно, что динамика скоростей кро вотока у человека такая же, как у обезьяны, показанная на рисунке 2: сначала значения скоростей увеличива лись,затем также с определенного момента уменьша лись и появлялся ретроградный кровоток в диастолу. Параллельно с прогрессивным увеличением скорости ретроградного диастолического кровотока увеличива лась систолическая скорость. Динамика RI также не от личалась от таковой у обезьян.В отличие от группы обезьян, в группе людей, максимальное увеличение ско ростей и появление ретроградного диастолического кро вотока происходило через более длительное время – 227±31 сек ( р <0,05) и 1180±116 сек ( р <0,01) соответственно.

В изучаемых группах сравнили средние значения показателей кровотока в покое и в различных фазах эрекции. В группе обезьян результаты анализировались только у 11 особей с наличием ретроградного диа столического кровотока. Результаты представлены в таблице № 1.

Рис. 3. А) Динамика систолической(Vсис), диастолической(Vдиаст) и средней (Vсред) скоростей кровотока в см/с и Б) резистивного индекса в относ. ед. (RI) во время фармакологической пробы у человека. По горизонтальной оси – время от начала введения 10 мкг алпростадила(сек.). При времени, равном нулю, значения показателей соответствуют состоянию покоя до пробы.

Fig. 3. A) Changes in peak systolic velocity PSV, end diastolic velocity EDV, mean flow velocity Vmean (cm/s), and Б) changes in resistive index RI during pharmacologically induced erection in a human. On the horizontal axis is shown time after injection (sec.) of alprostadil (10 mg). With time at zero all variables correspond to those in flaccid state before injection

Таблица 1. Значения показателей кровотока (M±m) в кавернозной артерии полового члена во время фармакологической пробы в группе обезьян (11) и группе людей (15)

Table 1. Blood flow variables (mean ± SEM) in penile cavernosal artery during pharmacologically induced erection, in monkeys (11), and in humans (15)

Параметр Parameter		Обезьяны (n=11) Monkeys (n=11)	Люди (n=15) Patients (n=15)	р
Покой до пробы / Flaccid state before injection
V сис., см/с	PSV, cm/s	14,5 ± 3,27	10,5± 0,52	>0,05
V диаст., см/с	EDV, cm/s	-0,09± 0,3	-0,94±0,31	>0,05
V сред., см/с	Vmean, cm/s	4,06± 2,1	1,29± 0,10	>0,05
RI	RI	0,98 ±0,33	1,08 ±0,03	>0,05
Максимальное увеличение кровотока (фаза наполнения) / Maximal blood flow increase (tumescence phase)
V сис., см/с	PSV, cm/s	47,1±7,1	33,2± 2,1	>0,05
V диаст., см/с	EDV, cm/s	9,9±2,1	9,1± 0,7	>0,05
V сред., см/с	Vmean, cm/s	22,4±3,2	15,4±1,0	>0,05
RI	RI	0,77±0,03	0,73±0,01	>0,05
Время пика, сек	Time-to-peak, sec	117±23	227±31	<0,05
Фаза полной эрекции / Full erection phase
V сис., см/с	PSV, cm/s	53,0 ±10,8	50,2± 4,4	>0,05
V диаст., см/с	EDV, cm/s	-7,4±0,9	-4,5±1,28	>0,05
V сред., см/с	Vmean, cm/s	6,2±2,5	6,6± 0,65	>0,05
RI	RI	1,18 ±0,03	1,08 ±0,02	<0,05
Время достижения ретроградной V диаст., сек	Time to diastolic backflow, (sec)	342±66	1180±116	<0,01

экспериментальная урология

экспериментальная и клиническая урология № 2 2 0 2 0

Из таблицы видно, что средние значения линейной скорости кровотока в группе обезьян достоверно не от личались от таковых в группе людей во всех фазах эрек ции.Систолическая скорость у обезьян в состоянии покоя составляла 14,5±3,27 см/с, в фазе наполнения – 47,1±7,1 см/с, в фазе полной эрекции – 53,0±10,8 см/с. Средняя скорость кровотока у обезьян в фазе наполне ния увеличилась с 4,06±2,1 до 22,4±3,2 см/с, то есть в среднем в 5,5 раз.

Как было уже показано ранее, различия с людьми наблюдались только во временах достижения макси мальных значений скоростей и момента возникновения ретроградного диастолического кровотока, которые у человека были достоверно больше. Это можно объяснить меньшими размерами полового члена у обезьян и, в связи с этим, более быстрым наполнением.

Для исследования механизмов наполнения полового члена была сопоставлена динамика средней скорости кровотока, которая является эквивалентом объемной скорости, с динамикой ВКД и среднего системного давления. Пример динамики этих параметров у обезьяны показан на рисунке 4.

На рисунке 4 А видно, что после введения фармакологического агента наблюдается увеличение ВКД с

25 мм рт.ст. в состоянии покоя до стабилизации на уровне 75-80 мм рт.ст. Среднее системное давление снизилось со 100 мм рт.ст. и стабилизировалось на уровне около 80 мм рт.ст.. Снижение среднего АД связано с попаданием алпростадила в общее русло кровообращения и снижением сосудистого сопротивления всего организма.

Можно наблюдать, что нарастание средней скорости кровотока происходит при большом градиенте давлений между средним системным АД и ВКД (рис.4Б). Наибольшее значение средней скорости (22,4±3,2 см/с) в группе обезьян наблюдалось при ВКД, равном 39,8± 3,7 мм рт.ст. и средним АД – 77,7±3,1 мм рт.ст.

Когда ВКД увеличивается до уровня среднего АД и значения становятся практически равными, значения средней скорости становятся практически такими же, как в покое (4,06± 2,1 см/с в покое, 6,2± 2,5 см/с – в фазе полной эрекции ( р >0,05)).

Для выявления характера динамики кровотока в диастолу в процессе эрекции проводилось сопоставление динамики ВКД и системного диастолического АД (ДАД) с динамикой диастолической скорости крово-тока.Пример типичной динамики у той же обезьяны (рис. 3 и 4) показан на рисунке 5.

Рис. 4. А) Динамика среднего системного АД и ВКД в мм рт.ст., Б) динамика средней скорости кровотока в см/с. у обезьяны. По горизонтальной оси – время в сек от начала введения алпростадила (10 мкг)

Fig. 4. A) Changes in mean systemic blood pressure and intracavernosal pressure (mm Hg), B) changes in mean blood flow velocity (cm/s). On the horizontal axis is shown time after injection (sec) of alprostadil (10 mg)

Рис. 5. Динамика ДАД и ВКД в мм рт.ст., Б) динамика диастолической скорости кровотока (Vдиаст) в см/с у обезьяны. По горизонтальной оси – время в сек. от начала введения 10 мкг алпростадила

Fig. 5. A) Changes in mean systemic blood pressure and intracavernosal pressure (mm Hg), B) changes in mean blood flow velocity (cm/s). On the horizontal axis is shown time after injection (sec.) of alprostadil E1 (10 mg)

эрек

ункция

экспериментальная и клиническая урология № 2 2 0 2 0

Из представленных данных видно, что в состоянии покоя Vдиаст равна нулю, то есть кровоток в диастолу отсутствовал. После введения препарата появляется антеградный кровоток в диастолу и скорость его возрастает (рис. 5Б). На рис. 5А видно, что это связано с градиентом давления между ДАД и ВКД. В группе обезьян с измерением давлений и возникновением ретроградного диастолического кровотока (9 обезьян) на момент максимальной антеградной диастолической скорости (10,0±2,0 см/с) ВКД было равно в среднем – 39,8±3,7 мм рт.ст., а ДАД – 67,4±2,8 мм рт.ст., то есть градиент давления составлял около 28 мм рт.ст. С определенного момента времени (на рис. 5. – через 446 сек) ВКД начинает превышать ДАД и появляется ретроградный диастолический кровоток (рис. 5Б). При этом ВКД в среднем по группе было равно 77,6±5,2 мм рт.ст., а ДАД – 65,5±3,3 мм рт.ст., то есть градиент давления был уже отрицательный, что и обусловило обратный кровоток в диастолу в кавернозной артерии – от дистальной к проксимальной части полового члена.

У двух обезьян антеградный диастолический кровоток наблюдался до конца фармакологического теста. У этих обезьян не было достигнуто превышения ВКД над ДАД. В конце фармакологического теста ВКД было в пределах 30-40 мм рт.ст. при ДАД – 60-70 мм рт.ст.

ОБСУЖДЕНИЕ

В данном исследовании мы изучили сосудистый механизм эрекции у обезьян, который включает фазу наполнения и фазу полной эрекции, когда ВКД достигает уровня среднего системного давления [1]. Фаза ригидности, при которой ВКД начинает превышать систолическое АД, в данной работе не изучалась, так как эта фаза не достигается при фармакологической стимуляции эрекции [3].

Полученные результаты показали, что динамика кровотока в кавернозной артерии у обезьян в изучаемых фазах была аналогична динамике кровотока у человека. Исследования на обезьянах показали, что увеличение скоростей кровотока в фазе наполнения было связано с наличием градиента давления между средним системным АД и ВКД. Очевидно, что градиент давления влияет на движение крови только при раскрытии сообщения между артериальной системой кавернозного тела и кавернами, а также расширении самих каверн. На это указывает резкое падение сосудистого сопротивления – уменьшение резистивного индекса.

По мере заполнения каверн нарастает ВКД и постепенно уменьшается градиент давления, что приводит после нарастания к уменьшению скоростных показателей кровотока в кавернозной артерии. Уменьшение скорости кровотока наблюдается до момента выравнивания ВКД со средним системным давлением. При этом ВКД становится выше диастолического АД и возникает ретроградный кровоток в диастолу. Значения средней скорости кровотока приближаются к значениям состояния покоя, что указывает на достижение конечного объема наполнения полового члена. Это подтверждается и стабилизацией ВКД в этот момент.

Возникновение ретроградного диастолического кровотока в кавернозных артериях свидетельствует о срабатывании вено-окклюзионного механизма, так как в это время кровь в систолу по кавернозной артерии проходит в дистальный отдел органа, а в диастолу возвращается назад в проксимальный отдел. Очевидно, что наличие венозного оттока от каверн исключает возникновение ретроградного диастолического кровотока, так как есть куда оттекать крови из артериального русла.

С момента появления ретроградного диастолического кровотока наблюдается прогрессивное увеличение систолической скорости кровотока. Это может быть объяснено тем, что обратный отток в диастолу от дистальной к проксимальной части органа создает в дистальном отделе артерии более низкое давление перед систолой, и в результате возникает бОльший, чем в покое, градиент давления в систолу между проксимальным и дистальным отделами артерии. При этом, чем больше увеличивается скорость ретроградного кровотока в диастолу, тем больше градиент и тем больше должна повышаться систолическая скорость.

В нашем исследовании были получены значения линейной скорости кровотока у обезьян, достоверно не отличающиеся от людей во всех изучаемых фазах эрекции. Однако, это не указывает на одинаковость объемных скоростей и связано с различием диаметров сосудов. При измерениях в фазе наполнения были получены значения диаметра от 0,3 до 0,5 мм, что практически почти в 2 раза, меньше по сравнению с человеком. В то же время, аналогичный характер динамики показателей кровотока, близкие значения линейной скорости могут указывать на то, что результаты исследований на обезьянах могут быть экстраполированы на физиологию эректильной функции у человека.

ВЫВОДЫ

• 1.    Динамика кровотока в кавернозных артериях у обезьян при фармакологической стимуляции эректильной функции аналогична динамике кровотока у человека: в фазе наполнения появляется антеградный кровоток в диастолу, наблюдается сначала увеличение, а затем уменьшение скоростных показателей кровотока. В фазу полной эрекции возникает ретроградный кровоток в диастолу, систолическая скорость повышается, средняя скорость кровотока постепенно уменьшается или стабилизируется;

• 2.    Динамика скоростных показателей кровотока в процессе эрекции связана с динамикой градиента давления между средним системным и внутрикавернозным давлением. При большом градиенте после начала фармакологической пробы наблюдается возрастание скоростных показателей, при последующем уменьшении градиента возрастание прекращается и скоростные

  
  

• 3.    Ретроградный кровоток в диастолу в каверноз ных артериях возникает при превышении внутрикавер нозного давления над диастолическим. Возникновение ретроградного диастолического кровотока свидетель ствует о срабатывании вено-окклюзионного механизма;

• 4.    Значения линейной скорости кровотока у обезьян достоверно не отличаются от людей во всех изучаемых фазах эрекции. Аналогичный характер динамики показателей кровотока и близкие значения линейной скорости создают предпосылки для экстраполяции результатов исследований, полученных на обезьянах, на физиологию эректильной функции у человека.

экспериментальная урология

экспериментальная и клиническая урология № 2 2 0 2 0 показатели начинают уменьшаться до практического ис чезновения градиента давления;