Геморрагические осложнения у пациентов с В-клеточными хроническими лимфопролиферативными заболеваниями, принимающих ибрутиниб

Введение. Появление нового класса тар-гетных лекарственных препаратов в лечении В-клеточных хронических лимфопролиферативных заболеваний (В-ХЛПЗ) привело к повышению эффективности проводимой терапии и увеличению длительности бес-прогрессивной выживаемости у пациентов с данной патологией. Первым из таких препаратов стал ибрутиниб. Ибрутиниб — это низкомолекулярный ингибитор тирозинки-назы Брутона (ТКБ), являющейся компонентом сигнальных путей,начинающихся с пре-B-клеточного и B-клеточного рецепторов. Сигнальный путь В-клеточного рецептора, акцептором которого служит ТКБ, занимает ключевое место в патогенезе В-ХЛПЗ и необходим для миграции В-клеток,их хемотаксиса и адгезии. Также ТКБ участвует в сигнальных путях рецепторов ростовых факторов, рецепторов врожденной иммунной системы, рецепторов коллагена и фактора фон Виллебранда (vWF) в тромбоцитах. Терапия ибрутинибом является высокоэффективной, но связана с побочными эффектами,включая повышенный риск развития серьезных кровотечений. Поданнымразличных авторов частота развития геморрагических осложнений при терапии ибрутинибом доходит до 55 %. Недавно появились сообщения о механизмах, задействованных в развитии геморрагических осложнений у данных пациентов: 1) ингибирование молекул сигнального пути трансмембранных рецепторов тромбоцитов (коллагенового рецептора к гликопротеину VI, лектиноподобного рецептора 2 типа С (CLEC-2)); 2) ингибирование связи гликопротеина Ib с vWF; 3) нарушение адгезии тромбоцитов к фибриногену посредством блокировки интегрин aIIbb3 наружного сигнального пути. Кроме того, развитие геморрагических осложнений связано с ингибированием других киназ: киназы семейства S C (критическая роль в адгезии тромбоцитов к коллагену), киназы тромбоцитов SFK (происходит ингибирование стабильного образования тромбов).

Материалы и методы. В исследование было включено 25 пациентов с В-ХЛПЗ (хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — 21, мантийноклеточная лимфома (МКЛ) — 4). Период наблюдения 2013–2018 гг. Медиана возраста — 67,4 года (диапазон 47–87). Соотношение мужчины/женщины 1:2,12. Пациенты с ХЛЛ принимали ибрутиниб в дозе 420 мг, а с МКЛ — 560 мг, ежедневно. В монорежиме ибрутиниб получали 15 (60 %) пациентов, в составе химиоиммунотерапии — 5 (20 %), в комбинации с моноклональными антителами — 5 (20 %). До инициации терапии всем пациентам была выполнена скрининговая коагулограмма: индекс АПТВ, протромбиновый тест по Квику, % (ПТТ), МНО, концентрация фибриногена, г/л (КФ), тромбиновое время, сек. (ТВ).

Результаты. Длительность приема ибру-тиниба — медиана 21 месяц (диапазон 6–56). Семи пациентам (28 %) терапия ибрутини-бом была прервана в связи с прогрессированием заболевания или смертью от сопутствующей патологии. Показатели коагулограммы перед началом терапии ибрутинибом у всей выборки находились в пределах референсных интервалов: индекс АПТВ — 0,97 (0,79–1,5), ПТТ — 100 % (86–117), МНО — 1,0 (0,88–1,99), КФ — 2,11 г/л (1,18–4,27), ТВ — 18,7 сек. (10,6–23,1). Пять пациентов (20 %) получали антиагрегантную терапию в связи с необходимостью профилактики тромботических осложнений на фоне сердечно-сосудистой патологии. За весь период наблюдения ибрутиниб-ассоциированные геморрагические осложнения зарегистрированы у одной пациентки (4 %) в виде петехиально-пятнистых кожных высыпаний I степени. Развитие данного осложнения было отмечено на 2 цикле терапии ибрутинибом после применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) по поводу артроза тазобедренных суставов. Геморрагический синдром появился на 2-е сутки лечения вышеуказанной группой препаратов. Терапия НПВП была отменена, геморрагический синдром постепенно регрессировал и больше не рецидивировал. При этом показатели стандартной коагулограммы находились в пределах нормальных значений.

Выводы. Вследствие повышенного риска возникновения геморрагических осложне-

ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XIV, № 1, 2018

ний у пациентов, получающих ибрутиниб, требуется особый контроль за данной категорией больных. Возможно, более глубокий анализ системы гемостаза позволит определять группы риска развития геморрагических осложнений. Кроме того, данная проблема требует поиска новых высокоселективных ингибиторов В-клеточного сигнального пути с целью минимизации риска кровотечений.