Гендерные особенности регресса гипертрофии левого желудочка после ренальной денервации у пациентов с резистентной артериальной гипертонией

–135

Крайне высокая встречаемость гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) при артериальной гипертонии (АГ) сопряжена с повышением риска развития кардиоваскулярных осложнений. И хотя значение гендерной детерминанты имеет существенную вариабельность в определении прогноза в зависимости от возраста, наличие ГЛЖ является фактором, обусловливающим худший кар- диоваскулярный прогноз у женщин, чем у мужчин [1]. Большая частота встречаемости ГЛЖ у женщин, в частности в постменопаузальном периоде, сопровождается развитием сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, имеющей не меньшее влияние на прогноз, чем сердечная недостаточность со сниженной сократительной функцией [2, 3].

Возможности фармакотерапевтической коррекции ГЛЖ имеют обширную доказательную базу (LIFE, SAVE, AIRE, TRACE, SOLVD). Однако даже использование высокоэффективных современных препаратов для лечения АГ не позволяет достичь регресса ремоделирования миокарда в 100% случаев [4].

Отдельного внимания наряду с возможностями фармакотерапии заслуживает метод ренальной денервации (РДН), позволяющий, по отдельным данным, реализовать стойкий кардиопротективный эффект лечения [5, 6]. Изучение предикторов эффективности РДН проводилось в основном в аспекте повышения основного, антигипертензивного эффекта лечения. Однако возможность кардиопротекции, доказано сопряженной со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений и летальности, является не менее значимым эффектом терапии. Ввиду доказанно большего влияния ГЛЖ на прогноз у женщин, большой интерес представляет сравнительный анализ возможностей РДН в коррекции выраженности ГЛЖ в зависимости от гендерной принадлежности. Стимулирует научный интерес в изучении этого вопроса и тот факт, что, несмотря на изученные особенности структурно-функциональных изменений миокарда в зависимости от пола [7], возраста, расовой принадлежности и модифицируемых факторов риска (LIFE, HYVET), подходы к диагностике и лечению сердечно-сосудистой патологии, в частности АГ (в том числе структурно-функциональных изменений сердца) [8], идентичны у мужчин и женщин, а данные о возможности коррекции кардиальных изменений с учетом пола при использовании РДН отсутствуют вовсе.

Цель: изучить гендерные особенности регресса ГЛЖ после РДН у пациентов с резистентной АГ (РАГ).

Материал и методы

Исследование выполнено в соответствии с национальными и международными стандартами проведения клинических исследований (Хельсинкская Декларация Всемирной медицинской ассоциации) при одобрении Комитета по биомедицинской этике НИИ кардиологии Томского НИМЦ. Консультативный отбор производился из популяции пациентов, направленных для обследования в НИИ кардиологии (Томск) с учетом резистентности АГ к амбулаторно подобранной многокомпонентной терапии в максимально переносимых терапевтических дозировках. Включение пациентов в исследование осуществлялось после анализа результатов расширенного клинико-инструментального обследования в соответствии c рекомендациями по исключению вторичных форм АГ и псевдорезистентности, а также подписания информированного согласия на участие.

Критерии включения:

– мужчины и женщины 18–80 лет;

– артериальное давление (АД) ≥ 160/100 мм рт. ст. при терапии в течение не менее 3 мес. тремя и более антигипертензивными препаратами с включением диуретика;

– письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения:

– симптоматическая АГ;

– суточное систолическое АД < 135 мм рт. ст.

• –    патология почечных артерий, технически несовместимая с выполнением РДН;

• –    тяжелая сопутствующая патология, сопряженная с высоким риском осложнений вмешательства;

• –    расчетная скорость клубочковой фильтрации (MDRD) < 30 мл/мин/м²;

В исследование включены 84 пациента с РАГ с равным соотношением представителей обоих полов. После подписания информированного согласия РДН была выполнена всем больным . Сравнительная характеристика мужчин и женщин представлена в таблице 1.

Через 6 мес. обследование прошли 77 пациентов. Из семи необследованных пять человек не вышли на контакт/отказались от дальнейшего наблюдения, один пациент погиб по причине, не связанной с основным заболеванием, один не прибыл на госпитализацию по причине отдаленности проживания. Итого годовой этап обследования завершили 69 пациентов (2 умерли, из них один от инсульта; 13 не вышли на контакт/отказались от дальнейшего наблюдения).

Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика мужчин и женщин, включенных в исследование

Table 1. Baseline characteristics of men and women

Показатели Parameters	Мужчины Men (n = 42) М ± SD , n (%)	Женщины Women (n = 42) М ± SD , n (%)	р
Возраст, годы Age, years	54,5 ± 10,2	55,5 ± 7,9	0,63
Офисное САД, мм рт. ст. Office SBP, mmHg	177,7 ± 21,1	178,8 ± 22,6	0,15
Офисное ДАД, мм рт. ст. Office DBP, mmHg	101,8 ± 17,4	99,0 ± 14,8	0,43
Офисная ЧСС, уд./мин Office HR, bpm	70,9 ± 10,5	71,3 ± 9,4	0,86
Количество антигипертензивных препаратов, n Number of antihypertensive drugs, n	4,0 ± 1,1	3,9 ± 0,9	0,51
Общее количество радиочастотных аппликаций, n A number of radiofrequency applications, n	12,9 ± 2,5	12,6 ± 2,7	0,67

Окончание табл. 1

End of table 1

	Показатели Parameters	Мужчины Men (n = 42) М ± SD , n (%)	Женщины Women (n = 42) М ± SD , n (%)	р
ИМТ, кг/м2 BMI, kg/m2		31,4 ± 5,0	35,3 ± 6,2	0,002
рСКФ (CKD-EPI), мл/мин/1,73 м2 eGFR (CKD-EPI), mL/min/1.73 m2		82,7 ± 21,8	82,7 ± 18,9	0,99
СД, n (%) DM, n (%)		16 (29,6%)	16 (29,6%)	ns
ИБС n (%) CAD, n (%)		17 (34%)	16 (29,6%)	0,88
ХСН n (%) HF, n (%)		20 (40%)	20 (40%)	ns

Примечание: ИМТ – индекс массы тела; САД – систолическое АД; ДАД – диастолическое АД; ЧСС – частота сердечных сокращений; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; СД – сахарный диабет; ИБС – ишемическая болезнь сердца; ХСН – хроническая сердечная недостаточность.

Note: BMI – body mass index; SBP – systolic blood pressure; DBP – diastolic blood pressure; HR – heart rate; eGFR – glomerular filtration rate; DM – diabetes mellitus; CAD – coronary artery disease; HF – heart failure.

Пациентам, включенным в исследование и явившимся в центр через 6 и 12 мес. после РДН, выполнено:

• 1.    Регистрация «офисного» АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС).

• 2.    Эхокардиография (ЭхоКГ) на аппарате экспертного класса EnVisor C HD (фирма Philips) в М- и В-режи-мах трансторакальным доступом с изучением толщины межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), массы миокарда левого желудочка (ММ ЛЖ) по формуле Devereux. ГЛЖ документировалась при ЭхоКГ значениях индекса ММ ЛЖ (ИММ ЛЖ) у женщин >95 г/м², а у мужчин >115 г/м² [9].

• 3.    Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца дополнительно выполнена 35 больным по стандартному протоколу на высокопольном томографе Toshiba Vantage Titan 1,5T MRI System (Япония). Исследование проводилось с синхронизацией по дыханию и ЭКГ на конец диастолы в SSFP режиме в 2-камерной проекции по короткой оси ЛЖ и 4-камерной проекции по длинной оси ЛЖ (cine MRI). Изучению подвергалась ММ ЛЖ, рассчитанная по формуле R.B. Devereux и N. Reichek.

Группы, сформированные в соответствии с гендерной принадлежностью, были сопоставимы по основным клиническим характеристикам, в том числе по структуре антигипертензивной терапии. Исключение составил индекс массы тела (ИМТ), который значительно преобладал у женщин. Важно, что 48 из 50 женщин находились в постменопаузальном периоде без заме- стительной гормональной терапии. С учетом гендерной принадлежности толщина стенок ЛЖ и ММ ЛЖ была значительно больше у мужчин, что обусловлено анатомически.

Нормальность распределения выборки определялась при помощи теста Колмогорова Смирнова с поправкой Лильефорса. При нормальном законе распределения показателей анализ основывался на t-критерии Стьюдента, при ненормальном – на критерии Манна Уитни. В случае сравнительного анализа двух зависимых групп по аналогичному принципу прибегали к использованию параметрического (t-критерия Стьюдента) и непараметрического метода (критерий знаков). Корреляционный анализ выполнен на основании непараметрического метода Спирмена. При сравнении переменных, принимающих дискретные значения, использовался χ². Значимость различий верифицировалась при значении p < 0,05. Данные представлены в виде М ± SD , где М – среднее арифметическое значение, SD – стандартное отклонение и Me [ LQ ; UQ ], где Me – медиана, а LQ и UQ – 25% и 75% квартили соответственно.

Результаты

Регресс АД был статистически значимый в обеих группах, несколько лучший через 6 мес. у женщин, но сопоставимый к окончанию наблюдения с мужчинами при отсутствии изменений в структуре антигипертензивной терапии (табл. 2).

Таблица 2. Регресс «офисного» АД и ЧСС у мужчин и женщин после РДН

Table 2. Dynamics of office BP and HR after the renal denervation

	Показатели Parameters	Мужчины Men М ± SD , р	Женщины Women М ± SD , р	р *
	∆Офисное САД 6 мес., мм рт. ст. ∆Office SBP at 6 months, mmHg	20,4 ± 18,9, р < 0,0001	35,1 ± 27,7, р < 0,0001	0,02

Окончание табл. 2

End of table 2

Показатели Parameters	Мужчины Men М ± SD , р	Женщины Women М ± SD , р	р *
∆Офисное ДАД 6 мес., мм рт. ст. ∆Office DBP at 6 months, mmHg	9,6 ± 15,1, р < 0,0001	18,6 ± 14,2, р < 0,0001	0,02
∆Офисное ЧСС 6 мес., уд./мин ∆Office HR at 6 months, bpm	2,7 ± 11,6, р = 0,025	3,9 ± 10,7, р = 0,094	0,86
∆Офисное САД 12 мес., мм рт. ст. ∆Office SBP at 12 months, mmHg	28,8 ± 27,4, р < 0,0001	33,2 ± 26,0, р < 0,0001	0,54
∆Офисное ДАД 12 мес., мм рт. ст. ∆Office DBP at 12 months, mmHg	15,4 ± 19,7, р < 0,0001	13,7 ± 15,9, р < 0,0001	0,73
∆Офисное ЧСС 12 мес., уд./мин ∆Office HR at 12 months, bpm	0,13 ± 10,6, р = 0,32	2,4 ± 12,0, р = 0,37	0,47

Примечание: САД – систолическое АД; ДАД – диастолическое АД; ЧСС – частота сердечных сокращений; р – уровень значимости различий при сравнении с исходными данными; р * – уровень значимости различий при межгрупповом сравнительном анализе.

Note: SBP – systolic blood pressure; DBP – diastolic blood pressure; HR – heart rate; p – the level of significance of differences when compared with baseline; р * – the level of significance of differences in the intergroup comparative analysis.

Встречаемость ГЛЖ в целой группе до РДН составила 83,3%, у 76% мужчин и 90% женщин (χ²= 0,079). У мужчин отмечен статистически значимый регресс толщины МЖП (15,8 ± 2,6 и 15,1 ± 2,3 мм, р = 0,039) и ММ ЛЖ (331,4 ± ± 89,5 и 299,8 ± 70,5 г, р = 0,044) через 12 мес. после РДН при отсутствии регресса показателей у женщин (рис. 1, 2).

Рис. 1. Динамика толщины стенок ЛЖ у мужчин и женщин через 12 мес. после РДН

Fig. 1. Changes in wall thickness in men and women 12 months after renal denervation

исход             6 мес .            12 мес .

Рис . 3 . Динамика ММ ЛЖ по данным МРТ сердца с контрастированием у мужчин и женщин

Fig. 3. Changes in left ventricular mass in men and women 12 months after renal denervation according to data of cardiac magnetic resonance imaging

Рис. 2. Динамика ММ ЛЖ у мужчин и женщин через 12 мес. после РДН

Fig. 2. Changes in left ventricular mass in men and women 12 months after renal denervation

По результатам МРТ, выполненной у 35 пациентов, у мужчин уже через 6 мес. в сравнении с исходными данными регистрируется отчетливый регресс ММ ЛЖ (295,7 г [235; 350]; 260,4 г [201,9; 325,1]; р = 0,039) с сохранением значимости различий и к 12 мес. после РДН (295,7 г [235; 350]; 228,0 г [174,8; 275,9]; р = 0,026), в то время как у женщин значимой динамики показателей ни к 6, ни к 12 мес. после РДН отмечено не было ( р = 0,096) (рис. 3).

Ни в одной из групп не отмечено связи регресса ГЛЖ с выраженностью снижения АД после РДН.

Учитывая значительные различия ИМТ в сравниваемых группах, выполнен корреляционный анализ для оценки влияния обсуждаемого фактора на полученные результаты у женщин. Таким образом, установлено, что в рамках изучаемой выборки величина ИМТ не коррелирует с выраженностью регресса ММ ЛЖ и МЖП ни в одной из групп.

Обсуждение

Встречаемость ГЛЖ растет с возрастом, что имеет большое значение для женщин менопаузального периода, особенно при отсутствии заместительной терапии эстрогенами. Доказано, что в постменопаузальном периоде частота ГЛЖ у женщин выше, что является фактором, имеющим большее влияние на смертность при отсутствии коронарной патологии, чем у мужчин (43,4 vs. 32,1%, p < 0,01) [10, 11]. И если риск больших кардиовас- кулярных событий при отсутствии ГЛЖ у женщин статистически значимо ниже, чем у мужчин, то факт наличия ГЛЖ выравнивает шансы на развитие кардиоваскулярных осложнений [10].

Попытки изучения гендерассоциированных различий в патофизиологии исходов, эффектов при лечении показаны для многих кардиоваскулярных заболеваний [12]. В этом аспекте изучен ряд факторов, имеющих влияние у женщин на механизмы формирования кардиальной патологии, среди которых большая распространенность ожирения, снижение уровня эстрогенов, изменения сосудистой реактивности и нарушения липидного профиля как следствие постменопаузальных гормональных изменений, отличный от мужчин метаболизм получаемой фармакотерапии. Доказано, что миокард женщин более чувствителен к повышению АД и отвечает развитием ремоделирования реактивнее, чем у мужчин. Авторы этих исследовательских работ связывают данный факт с большей жесткостью аорты, что имеет значение в постменопаузальном периоде у женщин [13, 14].

Немаловажное значение в постменопаузальном периоде отводится эстрогенодефициту. Однако, несмотря на роль эстрогенов в реализации гендерассоциирован-ных различий в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, эстрогензаместительная терапия в постменопаузе у женщин пока не является рекомендованной для снижения сердечно-сосудистого риска ввиду противоречивых данных исследований [15]. Отдельные авторы реализацию кардиопротекторных эффектов женских половых гормонов связывают с изменением фенотипа тучных клеток или, вероятно, предотвращением их активации [16]. Изучена роль и андрогенов в реализации ремоделирования миокарда, что, по мнению авторов, играет большую роль в реализации гендерассоцииро-ванных различий, чем защитные свойства эстрогенов [17].