Генетически детерминированные тромбофилии в детском возрасте

Наследственная предрасположенность к тромбозам у детей стала активно изучаться в последние 15 лет, что связано с расширением знаний о генетических дефектах, ведущих к развитию тромбозов. В 1956 г. Jordan and Nadorff описали семейную предрасположенность к тромбоэмболическим заболеваниям у 40 пациентов с венозными тромбозами, родственники которых перенесли тромботические ситуации в молодом возрасте [1]. В то время не представлялось возможным понять этиологию этого феномена. Лишь с момента открытия одним за другим врожденных дефектов в коагуляционной системе стало ясно, что имеется генетическая предрасположенность к развитию тромбоза.

В конце 1990-х гг. наследственные тромбофилии стали рассматривать как один из важнейших факторов повышенного тромбообразования. В настоящее время известно более 40 точковых мутаций в кандидатных генах тромбофилий, из них наиболее частые: мутация фактора V Лейден (FVLeiden), мутация G20210A протромбина, полиморфизм С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), полиморфизм 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1).

На сегодня нет единого мнения о вкладе генетических тромбофилий в развитие тромбоза у детей. Так ряд авторов, выполнивших когортные исследования, утверждает, что наследственные тромбофилии не повышают риск возникновения тромбозов [2; 3; 4]. Однако эти исследования выполнены на малом количестве пациентов. Доклады о распространенности наследственных тромбофилий у детей с венозными и артериальными тромбозами также противоречивы и их данные колеблются в широком диапазоне от 13 до 78 %. Так, исследование 171 пациента детского возраста с нецеребральным тромбозом показало, что встречаемость наследственной тромбофилии составляет 13 % [5]. В противоположность этим данным ученые из Германии демонстрируют более высокую частоту встречаемости генетических факторов у детей с тромбозами, и она составляет 78 % [6].

Такой широкий разброс можно объяснить различным дизайном исследования, гетерогенной группой пациентов и небольшим количеством выборки. Так, в первом исследовании возраст обследуемых был намного младше за счет включения в исследование детей неонатального периода и составил 2–3 месяца. В сравниваемом исследовании из Германии возраст пациентов был выше и составил

6 лет. Кроме того, в первом исследовании до 77 % тромбозы ассоциировалось с наличием центральных венозных катетеров, в сравнимом же исследовании ученых из Германии данный тромбогенный фактор встречался лишь в 18 % случаев. Тем не менее авторы обоих исследований отмечают, что с увеличением возраста детей распространенность наследственных тромбофилий у детей с тромбозами возрастает до 60 %.

Мутация фактора V Лейден

Мутация G1691A в гене V фактора свертываемости крови (Leiden), приводящая к резистентности активированного протеина С, была обнаружена в 1994 г. [7; 8] и является одним из значимых генетических факторов риска венозных тромбозов. Распространенность данной мутации в гетерозиготной форме составляет 5 % у представителей белой расы и практически не встречается у африканцев и азиатов [9; 10]. Мутация FVLeiden встречается у 11–20 % людей с венозными тромбозами и сопровождается 7-кратным увеличением риска в гетерозиготной форме и в 80-кратном гомозиготном варианте [11; 12].

Частота встречаемости FVLeiden в детской популяции продолжает изучаться. Данные отечественных исследователей, рассматривающих наследственные факторы тромбогенного риска у 1 099 здоровых подростков, указывают на то, что эта мутация встречается у 3 % здоровых лиц [13]. Анализ представленных в литературе исследований случай-контроль по изучению причин ишемических инсультов у детей показал, что частота встречаемости FVLeiden у детей в здоровой популяции составляет в среднем от 2 до 4 % (табл. 1).

Таблица 1

Частота мутации Leiden у детей в различных популяциях

Популяция	Популяция	Частота FV Leiden (n/ %)	Автор
Германия	296	12/4 %	14
Германия	100	4/4 %	15
Израиль	118	4/3,4 %	16
Турция	68	3/4 %	17
Аргентина	102	2/2 %	18
Португалия	115	4/3,4 %	19
Турция	33	1/3 %	20
Хорватия	112	2/1,8	21
Азиатско-Индийская	58	10/17 %	22
Сербия	50	2/4 %	23
Мета-анализ	2004	39/1,9 %	24

Наличие тромбозов сопровождается 5-кратным увеличением частоты представленности FVLeiden и возрастанием риска развития венозного тромбозов в 2 и более раза. При этом следует отметить, что наиболее значима эта мутация как риск возникновения тромбоза у представителей молодого возраста [25; 26; 27] (табл. 2).

Таблица 2

Увеличение риска развития тромбозов при наличии мутации Leiden

Количество пациентов с венозными тромбозами (FVL+/FVL-	OR	OR в зависимости от возраста
		15–30 лет	31–45 лет	46–60 лет	>60 лет
32/6	4,2	15	4,3	2,4	2,8
20/5	3,7	4,0	3,6	4,0	Нет данных
17/4	2,8	3,6	3,7	1,4	Нет данных

Увеличение частоты встречаемости FVLeiden при ИИ у детей в сравнении со здоровой популяцией демонстрирует несколько исследователей [14–17; 19–21; 28–31]. Но наибольшая корреляция между ИИ у детей и мутацией FVLeiden (OR 6,0 ДИ 95 %) на большом количестве исследуемых показана немецкими учеными [14]. Подобные результаты получили Akar с соисследователями [17], Duran с группой соавторов [20] и Herak [21].

Указание на частую встречаемость FVLeiden у детей с различными заболеваниями докладывают и исследователи в России [32–34]. По нашим данным, у 52 детей с тромбозами FVLeiden встречался в 6 % случаев и ассоциировался с венозными тромбозами [35].

Мутация протромбина

В 1996 г. Poort с группой исследователей описал мутацию в 3 -концевой некодирующей части гена протромбина. Протромбин (фактор II) является предшественником тромбина, конечного продукта в коагуляционном каскаде. Протромбин оказывает антикоагулянтную и антифибринолитическую активность, при нарушении которого происходят изменения в гемостазе, обусловленные повышением уровня протромбина в крови в полтора – два раза. В 1996 г. был опубликован доклад о 28 нидерландских семьях, члены которых имели венозные тромбозы, ассоциированные с мутацией гена протромбина, обусловленной заменой гуанина на аденин в точке 20 210 [36]. Подобное исследование, выполненное на 397 пациентах из 21 испанских семей, показало взаимосвязь между увеличением риска тромбоза у лиц с данной мутацией [37]. Мутация G20210A в гене протромбина ассоциируется с увеличением риска тромбоза глубоких вен, так же как и FVLeiden, но в меньшей степени. Одно популяционное исследование выявило, что FIIG20210A встречается в 3 раза чаще у лиц с венозными тромбозами в сравнении с контрольной группой [38]. Результаты мета-анализа, выполненного по данным электронной базы PUB-MED, включающего 2 653 пациента детского возраста с венозными тромбозами и 1 979 детей контрольной группы из 16 cтран, показали, что наличие мутации G20210A фактора II сопровождается риском развития венозных тромбозов у детей в 2,6 раза [39].

Распространенность мутации G20210A фактора II в детской популяции по результатам проведенного мета-анализа составляет от 09, до 6 % [40]. В России частота встречаемости этой мутации представлена в одном исследовании и составляет 2,3 % среди подростков. По нашим данным, среди детей с церебральными тромбозами частота G20210A фактора II составила 4 %, с венозными тромбозами — 11 % [35].

Развитие тромбозов у детей с G20210A фактора II при различных заболеваниях показано в нескольких публикациях [41–44]. Также имеются сведения о большей частоте встречаемости G20210A фактора II у детей при заболеваниях, не связанных с тромбозами [45–50].

Полиморфизм 4G/5G в гене ингибитора плазминогена-1

PAI-1 — белок, ингибитор тканевого активатора плазминогена 1. Высокий уровень PAI-1 ассоциируется с риском артериальных тромбозов вследствие ингибирования фибринолиза [51]. Точечная мутация 4G/5G в гене PAI-1 — генетический маркер, приводящий к повышению уровня PAI-1. Распространенность данного полиморфизма в популяции высока и составляет от 30 до 50 % [14, 52]. Более того 4G/5GPAI-1 рассматривается как фактор риска развития ишемической болезни сердца и его неблагоприятного течения [54–56].

Нет единого мнения об увеличении риска развития тромбозов у детей при носительстве полиморфизма 4G/5GPAI-1. Так, группа авторов по данным проведенного исследования выявила, что у пациентов с венозными тромбозами в глубокие вены 4G/5GPAI-1 встречается чаще, чем в контрольной группе [57]. Но ряд исследователей не находит эту ассоциацию в педиатрической практике [58; 59].

Рассматривая же этот полиморфизм во взаимосвязи с иными факторами риска развития тромбозов в педиатрии, нельзя не отметить, что данный мутантный ген встречается при метаболических расстройствах, поскольку PAI-1 является белком острой фазы и повышается при эндотелиальной дисфункции, следовательно, его можно рассматривать как проатеросклеротический фактор. Доказательством тому служит публикация, основанная на исследованиях 39 пациентов детского возраста с ожирением [60]. В данном исследовании показано, что 4G/5GPAI-1 встречался с высокой частотой у детей с ожирением и коррелировал с ФНО-а, повышением показателей индекса массы тела (ИМТ) и инсулина. Подобные результаты были получены еще в одном исследовании, выполненном на большем количестве пациентов [61]. В другом исследовании показано, что 4G/5GPAI-1 коррелирует с ин-сулинорезистентностью [62].

Гипергомоцистеинемия

Гомоцистеин — аминокислота, возникающая в ходе метаболизма при образовании незаменимой аминокислоты метионина. Общий уровень гомоцистеина в плазме крови повышается с возрастом и главными факторами, определяющими его уровень, является диета (витамины В12, В6, фолиевая кислота) и функция почек. Уровень гомоцистеина повышается при курении, артериальной гипертонии, гиперхолестеринемии, физических нагрузках, употреблении кофе, алкоголя. Наследственный дефект, связанный с гипергомоцистеинемией, обусловлен заменой цитозина на тимин в нуклеотиде

677 кодирующего гена МТГФР. Изучение влияния данного полиморфизма на развитие тромбозов периферических сосудов широко рассматривается во взрослой практике. Имеются данные о влияние С677Т МТГФР на развитие акушерской патологии. В педиатрии же нет системных обзоров по данной проблеме. Все публикации имеют малую выборку и их данные противоречивы. Наиболее полную информацию дают авторы, изучившие влияние гипергомоцистеинемии на развитие периферических тромбозов у 141 ребенка [63]. По результатам этого исследования видно, что отсутствует взаимосвязь С677Т МТГФР с повышением уровня гомоцистеина у детей и развитием тромбозов. При ИИ же наоборот находят большую частоту распространенности С677Т МТГФР. Мета-анализ, выполненный по данным 22 исследований по изучению причин ИИ у детей, демонстрирует, что С677Т МТГФР является значимым генетическим фактором в развитии ИИ в педиатрии и сопряжен с 1,5 % риском [31].

Такую сторону изложения материала вполне можно объяснить токсическим воздействием гомоцистеина преимущественно на сосуды микроциркуляторного русла вследствие ингибирования циклооксигеназы и NO-синтазы, в результате чего уменьшается продукция простоциклина и нитрооксида, высвобождается агонист агрегации тромбоцитов и вазоконстриктор тромбоксан А 2 [65].

Таким образом, на сегодня однозначно понятно, что наследуемые кандидатные гены тромбофилий вносят свой определенный вклад в развитие тромбозов у детей, увеличивают риск их возникновения при наличии других тромбогенных факторов, таких как инфекция, онкопатология, травма, операция, ревматические заболевания, и современный подход к профилактике тромбозов в педиатрической практике должен рассматриваться сквозь призму генетического обследования детей с данными состояниями на наличие дефектов этих генов.