Генетические особенности развития вторых злокачественных опухолей при гемобластозах

Результаты. Среди 204 больных ХЛЛ у 6 (2,9 %) обследованных в периоде частичной и/ или полной ремиссии после лечения RFC (ри туксимаб+флюдарабин+циклофосфамид) отмечалось развитие вторых солидных опухолей. Из них 4 (66,7 %) мужчины и 2 (33,3 %) женщины в возрасте от 54 до 71 года (медиана — 61,5 лет). В течение 13–94 мес. (медиана — 53,5 мес) от дебюта ХЛЛ у данных пациентов в двух случаях наблюдался рак кожи, еще у двух — рак толстого кишечника, и по одному — меланомы и рака молочной железы. На момент анализа полученных данных один пациент погиб вследствие метастазирования меланомы,пятеро — продолжают лечение вторых солидных опухолей. У всех больных на фоне поддерживающей терапии ритуксимабом сохраняется ремиссия ХЛЛ. В 3 (1,8 %) случаях ММ в периоде частичной и/или полной ремиссии у двух пациенток выявлен рак молочной железы и у одного рак мочевого пузыря через 12–96 мес. от начала лечения ММ (медиана — 36 мес). До момента обнаружения второго злокачественного новообразования они получили различные режимы терапии, включающие бортезомиб леналидомид, циклофосфамид, винкристин кармустин, мелфалан, этопозид, цисплатину часть из которых относится к доказанным канцерогенам (1 группа) с генотоксическим механизмом действия (по данным Международного агентства по изучению рака). Следует отметить, что во всех случаях выявления вторичных опухолей, течение ММ приобретало крайне агрессивное прогрессирующее течение приводя к летальному исходу. При сопоставлении результатов генотипирования найдено что больных,имевших в анамнезе второе после ХЛЛ злокачественное новообразование характеризовали две генетические модели: однолокусная с участием гена IL17A (G197A) р = 0,00006 и трехлокусная TLR6(C745T)/ TLR9(A2848G)/IL1β(T511C), р < 0,0001. Для группы пациентов с ММ и вторичными опухолями были также характерны две модели: однолокусная TLR4 (T1196С), (р = 0,003) и двухлокусная: IL1β(T31C)/IL1β(T511C), p < 0,0001). При сравнительном анализе частот распределения комбинаций генов иммунного ответа у больных ХЛЛ и ММ обнаружено, что общим полиморфным маркером развития вторых опухолей при данных гемобластозах являлась точечная замена С-511Т гена IL1β. Ранее проведенными исследованиями обнаружено, что структурные особенности гена IL1β тесно связаны с высоким риском развития злокачественных новообразо-ваний,неблагоприятным прогнозом их течения

ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XV, № 3, 2019

и резистентностью к лечению. Цитокин IL-1β является ауто- и паракринным фактором роста как для трансформированных плазматических клеток, так и для клеток стромального микроокружения костного мозга, поэтому вовлечен в реализацию защитных иммунных механизмов и в процесс онкогенеза.

Выводы. Гемобластозы и возникшие впоследствии солидные опухоли, по-существу являются метахронными первично-множе- ственными злокачественными новообразованиями с определенным временным интервалом возникновения между второй опухолью и дебютом ММ и ХЛЛ. При ММ вторые опухоли при участии генов иммунного ответа развивались в более ранние сроки от дебюта онкогемато-логического процесса (3 vs. 4,5 года), чем при ХЛЛ, и приводили к прогрессированию ММ, не оказывая заметного влияния на течение ХЛЛ.