Генетические тромбофилии у девушек с мезенхимальными дисплазиями

Девушки-подростки с мезенхимальными дисплазиями относятся к группе риска по нарушению формирования репродуктивного здоровья. Главной характеристикой их репродуктивного здоровья является течение периода полового созревания, как подготовки к деторождению, которое служит прогностическим показателем готовности организма к реализации репродуктивной функции в дальнейшем (Кротин П.Н., 2005; Богданова Е.А., 2005; Уварова Е.В., 2007). Первым симптомом несостоятельности репродуктивного здоровья таких пациенток является патологическое течение пубертатного периода по типу нарушений ритма менструаций, свидетельствующее о сформированных у них эндокринных, гемостазиологических и иммунных отклонениях в здоровье.

Наследственно-детерминированные молекулярнобиохимические дефекты в структуре коллагена, связанные с уменьшением коллагенов, нарушением распределения коллагена при сохраненном синтезе или повышенный распад коллагена взаимосвязаны с эндотелиально-гемостазиологическими изменениями в случае генетических дефектов свертывания [3]. Имеются данные о связи врожденных аномалий соединительной ткани с нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, проявляющимися как геморрагическим синдромом, так и гематогенными тромбофилиями [1, 6]. Сочетание мезенхимальных дисплазий с геморрагическим синдромом считается закономерностью, а нарушения гемостаза могут характеризоваться не только патологией стенок кровеносных сосудов – телеангиоэктазиями – и дисфункци- ей тромбоцитов, но и дефицитом фактора Виллебранда, нарушениями конечного этапа свертывания крови, чаще всего обусловленного замедлением самосборки фибринмономеров, либо комбинированными видами этих патологических сдвигов в системе гемостаза.

В тоже время, рядом авторов Алтайской школы гематологов (Баркаган З.С., 2000; Момот А.П., 2003; Суханова Г.А., 2004) установлена связь мезенхимальных дисплазий с гематогенными тромбофилиями. В этих случаях у пациентов наряду с ангиодисплазиями описаны случаи их проявлений в сочетании с гиперагрегационным синдромом, резистентностью Vа фактора к активированному протеину С, гипергомоцистеинемией, анти-фосфолипидным синдромом или комбинированными нарушениями в системе гемостаза.

Одним из параметров, влияющих на склонность крови к тромбообразованию, является нормальный уровень магния в тканях тела. Этот минерал оказывает ингибирующее воздействие на многие активаторы агрегации тромбоцитов и прежде всего тромбоксана А2, способствует его значительному снижению и, соответственно, уменьшению поверхности тромба. Он уменьшает активность тромбоцитов и увеличивает среднее время кровотечения [4, 9]. Влияние магния сопровождается антикоагулянтным эффектом вследствие замещения им кальция в структурах прокоагуляционных белков, которые являются каль-цийзависимыми белками, снижая их активность. Кроме того, магний может влиять на свертываемость крови благодаря протеолизу фактора Виллебранда, что ведет к гипокоагуляции [8].

По данным Нечаевой Г.И. (2011), генетический дефект, ответственный за синтез или катаболизм структурных белков соединительной ткани или ферментов, участвующих в этих процессах, лежит в основе недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани и может проявляться в любом возрасте, отражая степень значимости диспластического процесса [5].

Недоучет геморрагического или тромботического анамнеза может служить причиной несвоевременной диагностики изменений в системе гемостаза и выявления механизма нарушений ритма менструаций у молодых пациенток с мезенхимальными дисплазиями. Целью исследования явилось выявление частоты сочетания недифференцированных форм мезенхимальной дисплазии с тромботическими проявлениями системы гемостаза у девушек-подростков с менструально-овариальной дисфункцией яичников в пубертатном периоде.

Материал и методы

620 пациенток разделены на 4 группы: группа 1 – 245 пациенток с недифференцированными формами МД и менструально-овариальной дисфункцией (МОД) яичников в пубертатном периоде, группа 2 – 115 пациенток с МД и с физиологическим становлением менструальной функции (МФ), группа 3 – 200 пациенток без МД и с физиологическим становлением МФ, группа 4 – 60 пациенток без признаков МД и с МОД яичников в пубертатном периоде. Генетическое тестирование среди девушек-подростков проведено методом полимеразной цепной реакции. Определялись ассоциации тромбогенных аллельных полиморфизмов генов MTHFR (677Т), PAI-1 (675 5G/ 4G), фактора V Лейден (Arg506Gln), фактора II протромбина (G20210A). Оценка критериев степени выраженности недифференцированной ДСТ осуществлялась с использованием таблицы, разработанной и адаптированной для детского возраста Уваровой Е.В. и соавторами [7]. Все лица, участвующие в исследовании, дали информированное согласие на участие в исследовании. К критериям включения в группу обследования были отнесены наличие недифференцированных форм дисплазии со-единителной ткани (ДСТ), нарушения менструального цикла (НМЦ) в пубертатном периоде, возраст 15–18 лет. К критериям исключения были отнесены аномалии развития репродуктивных органов, синдром поликистозных яичников и хромосомные нарушения. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета компьютерных программ STATISTICA 6.0.

Результаты и обсуждение

Среднее значение выраженности недифференцированных форм мезенхимальной дисплазии у девочек в 1 и 2-й группах исследования соответствовало легкой степени (8,84±2,78 и 8,12±2,88 баллов). Фенотипические маркеры и висцеральные проявления дисплазии соединительной ткани выявлены в 1-й группе девушек в три раза чаще в сравнении с пациентками с мезенхимальной дисплазией, не имеющих нарушений ритма менструаций в пубертатном периоде – 58,6% (нарушения строения скелета 18,1%, миопии 14,6%, заболевания суставов и свя- зочного аппарата 25,9%) и 61,2% (вегето-сосудистые дистонии 35,3%; аномалии сердечно-сосудистой, билиарной и мочевыделительной систем 25,9%). Во 2-й группе данные показатели встречались в три раза реже (p<0,01): 19,8% (7,8; 7,8; 5,2%) и 18,1% (11,2; 6,9%), соответственно.

При анализе здоровья ближайших кровных родственников девушек (родители, прародители, сибсы и полусиб-сы) было установлено, что семейный анамнез пациенток с МД и МОД яичников в пубертатном периоде сравнительно более отягощен тромботическими заболеваниями. В 1-й группе 72,7% родственников обследуемых девушек страдали тромботическими заболеваниями (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбофлебит, флеботромбоз, тромбоэмболия легочной артерии). В остальных группах тромботический семейный анамнез (p<0,001) в три раза был менее отягощен (24,8, 23,7, 27,5%). Наиболее часто (69,7%) тромботический семейный анамнез сочетался (p<0,001) с носительством тромбогенных аллельных полиморфизмов у девушек-подростков 1-й группы, тогда как во 2-й группе в 28,9%, в 3-й группе в 19,4%, в 4-й группе в 33,3%.

Оказалось, что у пациенток с ДСТ достоверно чаще (p<0,05) выявлено носительство аллельных полиморфизмов протромботической направленности (91,0% в 1-й группе и 97,4% – во 2-й), тогда как в 3 и 4-й группах – соответственно 74,2 и 83,3% (p<0,001). Кроме того, у девушек-подростков с ДСТ и НМЦ в периоде полового созревания установлена наибольшая частота встречаемости полиморфизма MTHFR. Каждая вторая пациентка 1-й группы была носителем комбинированной формы врожденной тромбофилии, что предполагает, по современным представлениям, отнесение их в группу высокого тромбогенного риска. При этом отсутствие искомых аллельных полиморфизмов в три раза чаще выявлено у девочек, не имеющих признаков ДСТ.

Изменения общего анализа крови в изучаемых группах касались, прежде всего, особенностей числа и морфологической характеристики тромбоцитов. В частности, установлено достоверное снижение (p<0,01) в 1 и 2-й группах по сравнению с девушками 3 и 4-й групп средних значений числа тромбоцитов (199,9±44,4x109/л, 200,8±57,9x109/л и 215,0±45,2x109/л, 205,9±45,6x109/л). У пациенток с недифференцированными формами ДСТ отмечено достоверное увеличение анизоцитоза тромбоцитов в 1-й группе и увеличение среднего объема тромбоцитов во 2-й группе по сравнению с пациентками, не имеющими недифференцированных форм ДСТ, обусловленное большим количеством молодых форм тромбоцитов и ускорением тромбоцитопоэза.

Известно, что к одним из наиболее частых признаков мезенхимальной дисплазии относится дисфибриногенемия, проявляющаяся в задержке времени самосборки фибрин-мономера (ВСФМ) и образования фибринового сгустка [2, 9]. У обследованных пациенток проведено исследование этого показателя. В частности, ВСФМ было существенно больше в 1 и 2-й группах наблюдений с недифференцированной формой ДСТ (45,4±0,9 и 42,8±1,0 с) в сравнении пациентками без признаков дисплазии (28,7±1,1 – в группе 3 и 30,7±0,46 с – в группе 4).

В ходе изучения потенциальной роли нарушений об-

А.А. Косов и др. КОРРЕКЦИЯ ОБМЕННЫХ НАРУШЕНИЙ У ЛИЦ С ДИСПЛАЗИЯМИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ...

мена метионина установлено, что среднее значение уровня гомоцистеина у девочек с недифференцированными формами ДСТ в 1 и 2-й группах (10,646±6,437, 12,330±9,291 мкмоль/л) достоверно (p<0,05) превышало таковое в 3 и 4-й группе девушек, не имеющих ДСТ (7,060±5,944, 7,457±4,540 мкмоль/л). Характерно, что количество пациенток, имеющих гомоцистеинемию, превышающую верхнюю границу нормативных показателей, более, чем в два раза чаще выявлено (p<0,05) в 1 и 2-й группах (42,9, 46,2%), чем в 3 и 4-й группе (20,0, 14,3%).

Заключение

Становление менструальной функции у пациенток, имеющих недифференцированные формы ДСТ и НМЦ в пубертатном периоде, происходит на фоне высокой частоты носительства комбинированных форм генетической тромбофилии, что в последующем может оказать негативное воздействие в реализации репродуктивной функции (при вынашивании беременности). Для выявления генетических тромбофилий у девушек-подростков с мезенхимальной дисплазией рекомендуется учитывать данные семейного тромботического анамнеза и проводить комплексное исследование тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, уровня гомоцистеина в крови и определение носительства аллельных ДНК-полиморфизмов. Полученные данные позволяют нам рекомендовать выделение пациенток с недифференцированными формами ДСТ и нарушениями ритма менструаций с момента менархе в группу высокого риска по репродуктивным нарушениям и проводить у них комплексную профилактику разнонаправленных нарушений.