Генетические варианты, клиническая характеристика и исходы некомпактной кардиомиопатии



Некомпактная кардиомиопатия (НКМП) представляет собой генетически и клинически гетерогенную кардиомиопатию, которая может возникать изолированно или в сочетании с другими кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца [1]. НКМП характеризуется интенсивно развитыми желудочковыми трабекулами в сочетании с глубокими выстланными эндокардом межтрабекулярными лакунами, сообщающимися с полостью левого желудочка (ЛЖ), и тонким эпикардиальным уплотненным миокардом, напоминающим структуру миокарда во время эмбриогенеза [2, 3]. Ввиду сложных морфологических нарушений миокарда при НКМП магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца имеет некоторые потенциальные преимущества, поскольку позволяет выполнять более точную оценку миокарда с учетом полей зрения, пространственного разрешения и воспроизводимости [4]. Одной из основных причин НКМП являются мутации в генах, кодирующих саркомерные, структурные и регуляторные белки, а также белки, ответственные за функционирование ионных каналов [5]. Мутации наследуются по аутосомно-доминантному типу, реже являются рецессивными или X-сцепленными [6].

Цель работы: оценить клинические и структурно-функциональные характеристики, включая неблагоприятные события и исходы, у пациентов с НКМП в зависимости от генотипа.

Материал и методы

В исследование был включен 51 неродственный пациент с НКМП (медиана возраста 37 [28; 47] лет), из них 54,9% мужчин и 45,1% женщин, проспективно наблюдаемых в РНПЦ «Кардиология» в течение 38 мес. [медиана – 7; 211 мес.]. Все участники дали добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании и использование соответствующих биоматериалов. Клинико-инструментальное обследование помимо стандартных методов обследования (осмотр, сбор индивидуального и семейного анамнеза, электрокардиография, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, эхокардиография (ЭхоКГ)) включало МРТ с отсроченным контрастированием, при необходимости коронароангио-графическое исследование. Диагноз НКМП устанавливали на основании: 1. ЭхоКГ критериев R. Jenni и соавт. [7], включающих наличие соотношения некомпактного (NC) и компактного (C) слоев NC/C > 2,0 в конце систолы; многочисленных чрезмерно выдающихся трабекул и глубоких межтрабекулярных углублений; наличие более 2 трабекулярных углублений, снабжаемых внутрижелудочковой кровью по данным цветного допплеровского анализа; 2. МРТ-критериев (Petersen) при конечно-диастолическом соотношении NC/C ≥ 2,3 в одном из сегментов ЛЖ по длинным осям МРТ-изображения [8] и доли некомпактного миокарда > 20%, согласно критериям А. Jaquier [9].

Критериями исключения были следующие факторы: 1) возраст < 18 лет; 2) исследование МРТ с ограниченным качеством изображения; 3) сопутствующая ишемическая болезнь сердца (ИБС); 4) синдромные заболевания.

Генетическое исследование. Поиск мутаций в кодирующих последовательностях 174 генов, ассоциируемых с сердечно-сосудистой патологией, проведен 51 неродственным пациентам с НКМП методом высокопроизводительного секвенирования (NGS) на генетическом анализаторе MiSeq (Illumina) с использованием набора «TruSight™ Cardio Sequencing Panel». Обработка и аннотирование результатов секвенирования проводились с помощью программного обеспечения ANNOVAR rev. 527 [10], позволяющего оценить патогенность выявленного генетического варианта.

Статистическая обработка материала осуществлялась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA for Windows 12. Количественные показатели исследования представлены медианой и квартилями в виде Me [ Q ₂₅; Q ₇₅]. Качественные показатели представлены частотами и процентами в группе. При исследовании таблиц сопряженности использовался критерий χ ², в случае нарушения предположений, лежащих в основе критерия χ ²-квадрат, использовался точный критерий Фишера. Сравнение двух несвязанных между собой групп по количественным признакам осуществлялось с помощью непараметрического метода с использованием U-критерия Манна – Уитни. Сравнение количественных показателей в трех группах проводилось с помощью критерия Краске-ла – Уоллиса. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.

Результаты

В исследуемой когорте из 51 пациента с НКМП в результате проведения высокопроизводительного секвенирования у 24 (47,1%) обнаружены 27 мутаций IV и V классов патогенности, согласно классификации ACMG (2015) [11], при этом у 21 (41,2%) пробанда мутации находились в генах саркомерных белков; у 5,9% пациентов мутации выявлены в генах, кодирующих структурные белки и субъединицы ионных каналов. У 13 (25,5%) из 51 пациента обнаружены один или более вариантов неопределенной клинической значимости (VUS, III класс) в генах, ассоциированных со структурными и/или электрофизиологическими нарушениями миокарда. Только у 4 (7,8%) пациентов VUS локализовались в саркомерных генах. У 14 (27,4%) пациентов не было выявлено значимых генетических вариантов (рис. 1).

Доля мутаций в генах саркомерных белков была наибольшей и составила 88,9% (24 из 27 мутаций). Распределение этих мутации, обнаруженных у 21 пробанда с НКМП (у 3 пациентов выявлено сочетание двух патогенных мутаций), представлено на рисунке 2. В гене MYBPC 3 было сосредоточено 37,5% (9 из 24); в гене MYH7 – 25,0% (6 из 24); мутации в гене TTN , приводящие к укороченному белку ( TTNtv ), составили треть из установленных мутаций в саркомерных генах (33,3%), а в гене АСТС1 локализована 1 мутация (4,2%).

Спектр выявленных генетических вариантов IVV классов патогенности в саркомерных генах MYH7 , MYBPC3, TTN, ACTC в обследованной группе пациентов представлен в таблице 1.

• ■    My t ашш I\' и V классов в C-lpKOWCpHWX геках Mui aliens of daises IV and V in wccenenc tenet

• ■    Myraunii IV и V каассов в не саукс* мерных

генах Mui aliens of daises IV and V in 1км>-*м«иасгх

• ■    H.i|muktm UI класса a саркомеримх генах Class III tahanrs in Mfcomcric tenet

• ■    Варианты UI класса в me c ay ко мерных гешах Class III tenants ui псп-мгоотепс genes

  
  
  

• ■    Hei чу laustfi No mutations

  Рис. 1. Распространенность мутаций III–V классов патогенности в группе пациентов с некомпактной кардиомиопатией

  Fig. 1. Prevalence of mutations of pathogenicity III–V classes in the group of patients with NCM

  
  
  

  Рис. 2. Распределение генов в группе патогенных саркомерных мутаций

  Fig. 2. Distribution of genes in a group of pathogenic sarcomeric mutations

  
  

Таблица 1. Спектр генетических вариантов IV–V классов патогенности, выявленных в саркомерных генах

Table 1. Spectrum of genetic variants of IV–V pathogenicity classes detected in sarcomeric genes

Пациенты, n = 21 Patients, n = 21	Гены Genes	Нуклеотидная замена Nucleotide substitution	Изменение белка Protein сhange	RS	Дополнительная мутация Additional mutation
1	MYBPC3	с1201C>T	p.Gln401Ter	rs730880637	–
2	MYBPC3	с.3763G>A	p.Ala1255Thr	rs727503167	–
3	MYBPC3	с 3640T>C	р.Trp1214Arg	new	–
4	MYBPC3	c.1037G>A	p.Arg346His	rs397515883	–
5	MYH7	c.2809A>C	p.Thr937Pro	new	–
6	MYH7	c.1169T>G	p.Leu390Arg	new	–
7	MYH7	с.2791–2793del	p.Gln931del	rs397516172	–
8	MYH7	c.1988G>A	p.Arg663His	rs371898076	–
9	TTN	c.53488G>T	p.Gly17830*	rs759231562	–
10	TTN	c.57514delA	p.Arg19172fs	new	–
11	ACTC1	c.701C>A	p.Ser234Tyr	new	–
12	TTN	c.50296C>T	p.Arg16766*	rs754866489	MYBPC3 :c.1037G>A (p.Arg346His, rs397515883)
13	TTN	c.46591G>T	p.Gly15531*	new	MYBPC3 :c.1037G>A (p.Arg346His, rs397515883)
14	MYBPC3	c.1505G>A	р.Arg502Gln	rs397515907	MYH7: с.5134C>T (р.Arg1712Trp, rs121913650)
15	TTN	c.13696C>T	p.Gln4566*	rs775072385	VUS: RYR2, RBM20
16	TTN	c.73734G>A	p.Trp24578*	new	VUS: LDB3
17	MYH7	c.1324C>T	p.Arg442Cys	rs148808089	VUS: TGFB3
18	TTN	c.12283G>T	p.Glu4095*	new	VUS: TMPO, DSP, RYR2
19	MYBPC3	c.1037G>A	p.Arg346His	rs397515883	VUS: АСТА1
20	MYBPC3	c.3697C>T	p.Gln1233*	rs397516037	VUS: DTNA
21	TTN	c.77913T>G	p.Tyr25971*	new, rs72648203	VUS: JPH2

9 из 24 мутаций (37,5%) в саркомерных генах были новыми нуклеотидными вариантами. Мутация c.1037G>A (p.Arg346His, rs397515883) в гене MYBPC3 встретилась у 4 пациентов с НКМП. У 3 пациентов (№ 12–14) наблюдалось сочетание 2 патогенных мутаций в саркомерных генах, у 7 пациентов (№ 15–21) патогенные мутации сочетались с дополнительным вариантом VUS в 9 генах, кодирующих саркомерные ( АСТА1 ) и структурные белки ( LDB3 , TMPO , DTNA , JPH2 ), десмосомы ( DSP ) и субъединицы ионных каналов ( RYR2 ), а также регуляторные белки ( RBM20 , TGFB3 ).

На долю патогенных нуклеотидных изменений в генах, кодирующих структурные белки, пришлось 7,4% (2 из 27) (табл. 2). У одного пробанда патогенная мутация в гене LMNA сочеталась с VUS в гене KCNH2. Обнаружены также патогенная мутация в гене PLN , отвечающем за синтез фосфоламбана, и патогенная мутация в гене

KCNQ1 , кодирующем α-субъединицу калиевого ионного канала.

У 13 пробандов выявлены 15 вариантов III класса патогенности (варианты с неизвестным клиническим значением – VUS) в генах, ассоциированных с кардиомиопатиями и каналопатиями. Доля таких изменений в гене MYH7 была наибольшей и составила 20,0% (3 из 15). Замены в 12 генах ( MYBPC3, CaCNA1C, KCNJ3, RYR2, KCNJ2, NEXN, PKP2, LDB3, KCNQ1, TCAP, KCNH2, NOTCH1 ) встретились по одному разу.

В таблице 3 представлена клиническая характеристика трех групп пациентов: 1-я группа – носители одной мутации IV–V класса патогенности ( n = 13); 2-я группа – пациенты с несколькими генетическими вариантами (> 1), один из которых был IV–V класса патогенности ( n = 11); 3-я группа – обладатели одного или нескольких VUS в генах ( n = 13).

Таблица 2. Спектр генетических вариантов IV–V классов патогенности в сочетании с заменами в разных генах, кодирующих структурные белки Table 2. Spectrum of genetic variants of pathogenicity classes IV–V in combination with substitutions in different genes encoding structural proteins

Пациенты, n = 3 Patients, n = 3	Гены Genes	Нуклеотидная замена Nucleotide substitution	Изменение белка Protein сhange	RS	Класс патоген-ности Pathogenicity class
22	LMNA KCNH2	c.1058A>G c.3107G>A	p.Gln353Arg p.Gly1036Asp	new rs199473022	P
23	PLN	c.22_23insCTCG	p.Thr8fs	new	P
24	KCNQ1	c.477+1G>A	–	rs762814879	P

Таблица 3. Клиническая и генетическая характеристика пациентов с некомпактной кардиомиопатией

Table 3. Clinical and genetic characteristics of patients with NCM

Группы пациентов с различным генотипом Groups of patients with different genotypes	Пациенты с одной патогенной мутацией IV–V классов, n = 13 Patients with one pathogenic mutation of IV–V classes, n = 13	Пациенты с множественными мутациями, n = 11 Patients with multiple mutations, n = 11	Пациенты с VUS, n = 13 Patients with VUS, n = 13	Значение p p value
Возраст установления диагноза, лет, Me (IQR) Age of diagnosis, years, Me (IQR)	34 [29; 42]	42 [27; 51]	35 [26; 47]	0,6555
Пол, n (%) Gender: n (%) Жен. Female Муж. Male	5 (38,5) 8 (61,5)	6 (54,5) 5 (45,5)	7 (53,8) 6 (46,2)	0,6666
Устойчивая ЖТ, n (%) Sustained VT, n (%)	1 (7,7)	3 (27,3)	3 (23,1)	0,4342

ЭхоКГ параметры Echo parameters

ФВ ЛЖ < 40 %, n (%) LV EF < 40 %, n (%)	6 (46,2)	6 (54,5)	5 (38,5)	0,9474
Число пациентов с дилатацией ЛЖ, n (%) Number of patients with LV dilation, n (%)	3 (23,1)	5 (45,5)	6 (46,2)	0,4752

МРТ параметр MRI imaging parameter

Наличие фиброза, n (%) Presence of fibrosis, n (%)

11 (84,6)

5 (45,5)

5 (38,5)

0,0432

События и исходы Events and outcomes

ИКД/СRT-D, n (%) ICD/CRT-D, n (%)	1 (7,7)	3 (27,3)	3 (23,1)	0,4342
Прогрессирование ХСН с госпитализацией, n (%) CHF progression with admission, n (%)	1 (7,7)	4 (36,4)	3 (23,1)	0,2421
Сердечная смерть, n (%) Cardiac death, n (%)	2 (15,4)	0 (0)	1 (7,6)	0,3973

Примечание: p – критерий Kruskal – Wallis, ЖТ – желудочковая тахикардия, ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка, ИКД – имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, СRT-D – ресинхронизирующее устройство с функцией дефибриллятора, ХСН – хроническая сердечная недостаточность.

Note: Kruskal – Wallis p -criterion, VT – ventricular tachycardia, LV EF – left ventricular ejection fraction, ICD – implantable cardioverter-defibrillator, CRT-D – resynchronizing device with defibrillator function, CHF – chronic heart failure.

Сравнительный анализ между группами пациентов не показал значимых различий по возрасту, полу, клиническим и структурно-функциональным характеристикам за исключением наличия фиброза миокарда по данным МРТ сердца, который чаще был зарегистрирован в 1-й группе пациентов. За период наблюдения (медиана наблюдения – 38 мес.) в общей группе (51 человек) имплантируемые устройства (ИКД/СРТ-Д) были установлены 7 (13,7%) пациентам; прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН) с необходимостью госпитализации – у 8 (15,7%); сердечная смерть была у 3 (5,9%) пациентов в связи с развитием тромбоэмболических осложнений на фоне ХСН III ФК NYHA. При сравнительном анализе между группами (таблица 4) обнаружено, что наиболее тяже- лые клинические проявления заболевания с развитием устойчивой ЖТ и имплантацией кардиовертера-дефибриллятора (КД) (27,3%), а также прогрессирование ХСН, требующее госпитализации (36,4%), регистрировались у пациентов с множественными мутациями. Следует отметить, что у пациентов с VUS также наблюдалась тяжелая клиническая картина заболевания, включая внезапную сердечную смерть (ВСС) с последующей реанимацией и имплантацией КД (23,1%), прогрессирование ХСН (23,1%), сердечную смерть (7,6% пациентов).

Анализ клинических проявлений у пациентов с НКМП с мутациями IV–V класса патогенности, независимо от наличия дополнительных мутаций, представлен в таблице 4.

Таблица 4. Клинические и структурно-функциональные показатели у пациентов с некомпактной кардиомиопатией с патогенными мутациями

Table 4. Clinical and structural-functional parameters in patients with NCCM with pathogenic mutations

Характеристики Characteristics	Пациенты с патогенными мутациями ( n = 24) Patients with pathogenic mutations ( n = 24)
Возраст установления диагноза, лет, Me (IQR) Age of diagnosis, years, Me (IQR)	38,5 (28,4; 46,7)
Пол: Gender: Жен. n (%): Female, n (%): Муж. n (%): Male, n (%):	11 (45,8) 13 (54,2)
ФК СН NYHA, n (%) NYHA FC, n (%) I II III	5 (20,8) 16 (66,7) 3 (12,5)
Семейная форма, n (%) Family form, n (%)	10 (41,7)
ЖЭС > 500 в сутки, n (%) VPB > 500 per day, n (%)	14 (58,3)
Неустойчивая ЖТ, n (%) Non-sustained VT, n (%)	13 (54,2)
Устойчивая ЖТ, n (%) Sustained VT, n (%)	4 (16,7)
ФП, n (%) AF, n (%)	7 (29,2)
ЭхоКГ параметры Echo parameters
иОЛП, мл/м2, Me (IQR) LAVI, ml/m2, Me (IQR)	38,7 (27,4; 52,5)
Число пациентов с дилатацией ЛЖ, n (%) Number of patients with LV dilation, n (%)	7 (29,2)
GLS, %	13,1 (8,7; 17,1)
МРТ параметры CMR imaging parameters
иКДО мл/м2, Me (IQR) LV EDVI, / ml/m2, Me (IQR)	107 (88,7; 140,2)
иКCО, мл/м2, Me (IQR) LV ESVI, ml/m2, Me (IQR)	64,9 (49; 95,6)
ФВ ЛЖ, % LV EF, %	40,5 (34; 54,5)
ФВ ЛЖ < 40%, n (%) LV EF < 40 %, n (%)	12 (50)
Число сегментов с НК, Me (IQR) Number of segments with NC, Me (IQR)	4 (3; 6)
Наличие фиброза, n (%) The presence of fibrosis, n (%)	16 (66,7)
% фиброза/ % fibrosis, Me (IQR)	12,7 (8,2; 42,8)
События и исходы Events and outcomes
ИКД/СРТ-Д, n (%) ICD/CRT-D, n (%)	4 (16,7)
Тромбоэмболические события, n (%) Thromboembolic events, n (%)	5 (20,8)
Прогрессирование ХСН с госпитализацией, n (%) CHF progression with admission, n (%)	5 (20,8)
ОТС, n (%) OHT, n (%)	1 (4)
Сердечная смерть, n (%) Cardiac death, n (%)	2 (8,3)

Примечание: данные представлены в виде n (%), Me [IQR], ЖЭС – желудочковая экстрасистолия, ЖТ – желудочковая тахикардия, ФП – фибрилляция предсердий, иОЛП – индекс объема левого предсердия, GLS – глобальная продольная деформация, иКДО – индекс конечно-диастолического объема левого желудочка, иКСО – индекс конечно-систолического объема левого желудочка, ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка, ДЛАсист. – систолическое давление в легочной артерии, ИКД – имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, СRT-D – ресинхронизирующее устройство с функцией дефибриллятора, ХСН – хроническая сердечная недостаточность, ОТС – ортотопическая трансплантация сердца.

Note: the data are presented in the form of n (%), Me [IQR], VPB – ventricular premature beat, VT – ventricular tachycardia, AF – atrial fibrillation, LAVI – left atrium volume index; GLS – global longitudinal strain, LV EDVI – left ventricular end-diastolic volume index, LV ESVI – left ventricular end-systolic volume index, LV EF – left ventricular ejection fraction, PASP – pulmonary artery systolic pressure, ICD – implantable cardioverter-defibrillator, CRT-D – resynchronizing device with defibrillator function, CHF – chronic heart failure, OHT – orthotopic heart transplantation.

Как показано в таблице 4, медиана возраста пациентов с патогенными мутациями составляла 38,5 (28,4; 46,7) лет, преобладали мужчины (54,2%). Наиболее частым видом аритмии была желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) > 500 в сутки – у 14 (58,3%), неустойчивая желудочковая тахикардия (ЖТ) отмечена у 13 (54,2%), устойчивая ЖТ – у 4 (16,7%), хроническая форма фибрилляции предсердий (ФП) – у 7 (29,2%) пациентов. Симптомы ХСН III ФК NYHA обнаружены у 3 (12,5%) пациентов. По данным ЭхоКГ, доля пациентов с дилатацией ЛЖ составила 7 (29,2%). По данным МРТ с отсроченным контрастированием, у 16 (66,7%) пациентов обнаружены зоны фиброза миокарда, медиана процента объема миокарда составила 12,7% (8,2; 42,8); снижение систолической функции ЛЖ (ФВ ЛЖ < 40%) выявлено у 12 (50%) пациентов.

За период наблюдения имплантируемые устройства (ИКД/СРТ-Д) были установлены 4 (16,7%) пациентам. Наиболее частыми событиями были прогрессирование ХСН с необходимостью госпитализации и тромбоэмболические события у 20,8% пациентов. Одному пациен- ту успешно проведена ортотопическая трансплантация сердца (ОТС). Сердечная смерть была у 2 (8,3%) пациентов в связи с развитием тромбоэмболических осложнений на фоне ХСН III ФК NYHA.

При сравнительном анализе клинических характеристик у пациентов с мутациями в генах, кодирующих сар-комерные белки, выявлено, что у 83% носителей мутаций TTNtv наблюдалась дилатация ЛЖ, что статистически значимо отличалось от остальных групп ( p = 0,0036) и коррелировало с показателями иКДО ( p = 0,0097) и иКСО ( p = 0,0086), таблица 5. По данным МРТ сердца, у 67% носителей мутаций TTNtv выявлено снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ < 40% по сравнению с пациентами с другими саркомерными мутациями ( p = 0,0307). Во всех 3 группах значимых различий по событиям и исходам не было. Однако необходимо отметить, что у носителей мутаций в гене MYBPC3 чаще регистрировались случаи развития ХСН, требующей госпитализации (25%); и кардиальной смерти (25%). Пациенты с мутациями в гене MYH7 имели самый низкий риск неблагоприятных событий по этим показателям.

Таблица 5. Клиническая и генетическая характеристика пациентов с некомпактной кардиомиопатией с мутациями в саркомерных генах

Table 5. Clinical and genetic characteristics of patients with NCM with mutations in sarcomeric genes

Характеристики Characteristics	MYH7 ( n = 6)	MYBPC3 ( n = 8)	TTNtv ( n = 6)	Критерий Пирсона χ2, уровень значимости р Pearson’s criterion χ2, significance level p
Возраст, лет, Me (IQR) Age, years, Me (IQR)	32 (22,1; 37)	45 (36,6; 51,4)	37 (27,4; 50,7)	χ2=3,1 p = 0,2143
Пол: Gender: Жен., n (%) Female, n (%) Муж., n (%) Male, n (%)	3 (50) 3 (50)	5 (63) 3 (37)	1 (17) 5 (83)	χ2=2,8 p = 0,2409
Неустойчивая ЖТ, n (%) Non-sustained VT, n (%)	3 (50)	4 (50)	4 (67)	χ2=0,4 p = 0,7994
Устойчивая ЖТ, n (%) Sustained VT, n (%)	1 (17)	1 (13)	1 (17)	χ2=0,06 p = 0,9694
ФП, n (%) AF, n (%)	2 (33)	3 (37)	1 (17)	χ2=0,7 p = 0,6990

ЭхоКГ параметры Echo parameters

иОЛП, мл/м2, Me (IQR) LAVI, /ml/m2, Me (IQR)	32,2 (24,6; 68,2)	38 (24,3; 51,7)	38,6 (36,8; 46)	χ2=0,1 p = 0,9490
Число пациентов с дилатацией ЛЖ, n (%) Number of patients with LV dilation, n (%)	0 (0)	1 (13)	5 (83)	χ2=11,3 p = 0,0036
иКДО, мл/м2, Me (IQR) LV EDVI, ml/m2, Me (IQR)	56 (52,8; 63,9)	67,4 (44,7; 76,7)	90,7 (85,8; 94)	χ2=9,3 p = 0,0097
иКСО, мл/м2, Me (IQR) LV ESVI, ml/m2, Me (IQR)	25 (19; 28,9)	28,8 (27,7; 44,1)	50 (44,8; 57,8)	χ2=9,5 p = 0,0086
ФВ ЛЖ, %, Me (IQR) LV EF, %, Me (IQR)	53,5 (50; 65)	40 (33; 60,5)	44 (33; 48)	χ2=4,3 p = 0,1168
ДЛАсист., мм рт. ст. Me (IQR) PASP, mm Hg, Me (IQR)	21,5 (20; 24)	38,5 (31,5; 48)	26,5 (22; 30)	χ2=10,8 p = 0,0044
Число пациентов с ФВ ЛЖ < 40 %, n (%) Number of patients with LVF < 40%, n (%)	1 (17)	4 (50)	4 (67)	χ2=7,0 p = 0,0307

МРТ параметры CMR imaging parameters

Наличие фиброза миокарда, n (%) The presence of myocardial fibrosis, n (%)	4 (67)	7 (88)	3 (50)	χ2=2,2 p = 0,3289
% массы фиброза, Me (IQR) % of fibrosis mass, Me (IQR)	12,7 (6,3; 30,8)	10 (8; 40)	40 (3,2; 48)	χ2=0,2 p = 0,8845

События и исходы Events and outcomes

ИКД/CRT-D, n (%) ICD/CRT-D, n (%)

1 (17)

1 (13)

1 (17)

χ2=06 p = 0,9694

Окончание табл. 5

End of table 5

Характеристики Characteristics	MYH7 ( n = 6)	MYBPC3 ( n = 8)	TTNtv ( n = 6)	Критерий Пирсона χ2, уровень значимости р Pearson’s criterion χ2, significance level p
ХСН, требующая госпитализации, n (%) CHF requiring admission, n (%)	0 (0)	2 (25)	1 (17)	χ2=1,6 p = 0,4461
Сердечная смерть, n (%) Cardiac death, n (%)	0 (0)	2 (25)	0 (0)	χ2=3,2 p = 0,2053

Примечание: данные представлены в виде n (%), Me [IQR], Критерий Пирсона – χ², уровень значимости – р, ЖТ – желудочковая тахикардия, ФП – фибрилляция предсердий, иОЛП – индекс объема левого предсердия, иКДО – индекс конечно-диастолического объема левого желудочка, иКСО – индекс конечно-систолического объема левого желудочка, ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка, ДЛАсист. – систолическое давление в легочной артерии, ИКД – имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, СRT-D – ресинхронизирующее устройство с функцией дефибриллятора, ХСН – хроническая сердечная недостаточность.

Note: the data are presented in the form of n (%), Me [IQR], Pearson criterion χ2, significance level p , VT – ventricular tachycardia, AF – atrial fibrillation, LAVI – left atrium volume index, LV EDVI – left ventricular end-diastolic volume index, LV ESVI – left ventricular end-systolic volume index, LV EF – left ventricular ejection fraction, PASP – pulmonary artery systolic pressure, ICD – implantable cardioverter-defibrillator, CRT-D – resynchronizing device with defibrillator function, CHF – chronic heart failure.

Обсуждение

В данном исследовании рассмотрена связь генотипа с клинико-функциональными характеристиками и неблагоприятными событиями в когорте белорусских пациентов с НКМП. Половина мутаций (41,2%) в изучаемой когорте представлена вариантами IV–V классов патогенности в генах саркомерных белков. Среди саркомерных генов мутации в гене MYBPC 3 были наиболее частыми (37,5%), за ними следовали мутации в гене MYH 7 (25,0%); мутации в гене TTN , приводящие к укороченному белку ( TTNtv ), составили треть из установленных мутаций в саркомерных генах (33,3%), мутации в гене АСТС1 были наиболее редкими (4,2%). У 10 из 21 (47,6%) пациентов мутации в сар-комерных генах сочетались с дополнительной мутацией или вариантом неопределенного значения (VUS) в других генах, ассоциированных со структурными и/или электрофизиологическими нарушениями миокарда. Сравнение клинических особенностей пациентов с различными мутациями в генах саркомерных белков показало, что мутации в гене MYBPC3 и мутациями TTNtv ассоциированы с более выраженной систолической дисфункцией и дилатацией ЛЖ и были связаны с повышенным риском развития неблагоприятных событий: жизнеугрожающих аритмий с необходимостью имплантации ИКД, прогрессированием ХСН, требующей госпитализации. Сердечно-сосудистая смерть отмечена у 25% пациентов с мутациями в гене MYBPC3. Пациенты с мутациями в гене MYH7 имели самый низкий риск неблагоприятных событий.

Результаты данного исследования согласуются с предыдущими исследованиями. Так, в многоцентровом исследовании van Waning и соавт. [5] среди 327 пациентов с НКМП в Нидерландах у 32% были обнаружены мутации, при этом 71% мутаций приходился на гены MYH7 , MYBPC3 и TTN . У пациентов с доказанной мутацией значительно чаще встречались неблагоприятные исходы: ВСС, ВСС с успешной реанимацией и имплантацией ИКД, оправданные шоки ИКД, трансплантация сердца, ишемический инсульт. Пациенты с мутациями в гене MYH7 имели более низкий риск неблагоприятных исходов по сравнению с пациентами с мутациями в генах TTN и MYBPC3.

Наши результаты указывают на то, что у пациентов с множественными вариантами в двух или трех генах на- блюдаются более выраженные клинические проявления заболевания в виде жизнеугрожающих аритмий, требующих имплантации ИКД, и прогрессирование ХСН с необходимостью госпитализации. В литературе все активнее обсуждаются вопросы о наличии кумулятивного эффекта нескольких мутаций у пациентов с моногенными заболеваниями миокарда. Относительно недавнее исследование K. Miszalski-Jamka и соавт. описывает когорту пациентов (190 человек, средний возраст – 26 ± 16 лет) с НКМП и повышенной трабекулярностью, которым выполнено МРТ и полноэкзомное секвенирование с целью поиска новых генетических причин НКМП и генотип-фе-нотипических корреляций [12]. У 102 пробандов было выявлено 138 вариантов в 54 генах, многие из которых ранее ассоциировались с другими заболеваниями, например, с синдромом удлиненного интервала QT (KCNH2, KCNE1, KCNQ1, KCNJ2) и миопатиями (FLNC). У пациентов с выявленными мутациями, в отличие от пациентов без них, чаще наблюдались выраженная систолическая дисфункция, фиброз миокарда при МРТ и сочетание с нейромышечной патологией. Кроме того, в этой работе сделан вывод о том, что сочетание нескольких генетических вариантов, в том числе вариантов с неизвестной клинической значимостью (VUS), ассоциируется с более выраженными клиническими проявлениями НКМП и неблагоприятными исxодами, что может отчасти объяснить генетическую гетерогенность НКМП.

В многоцентровом исследовании G. Casas и соавт. [13], в котором описывают когорту пациентов (585 человек, средний возраст – 45 ± 20 лет, из них 57% мужчин), при медиане наблюдения 5,1 лет неблагоприятные события развились у 223 (38%) пациентов: у 110 (19%) – XСН, у 87 (15%) – желудочковые аритмии, у 18 (3%) – системные эмболии, у 34 (6%) – кардиальная смерть. Генетическое тестирование было проведено 354 пациентам. У 61% пробандов обнаружены генетические варианты в саркомерных генах: MYH7 (19%), TTN (13%), MYBPC3 и ACТC1 (по 10%), DSP, LDB3 и BAG3 (по 3%). 21% пациентов имели множественные мутации. Показано, что пациенты с мутациями в гене TTN и с множественными мутациями были ассоциированы с более низкой ФВ ЛЖ и неблагоприятными исxодами, а пациенты с мутациями в гене ACТC1 были связаны с желудочковыми аритмиями, тогда как пациенты с вариантами в гене MYH7 не имели неблагоприятныx исxодов, что согласуется с предыдущими исследованиями. Авторы пришли к выводу, что некоторые генотипы ассоциированы с высоким риском осложненного течения заболевания.

Таким образом, полученные результаты данного исследования показывают, что наличие мутаций в гене MYBPC3, нонсенс-мутаций в гене TTN, а также множественных генетических вариантов у пациентов с НКМП может являться дополнительным генетическим маркером для идентификации пациентов с риском прогрессирования ХСН и развития желудочковых тахиаритмий.