Гены, кодирующие протеасомные белки

GENES ENCODING PROTEASOME PROTEINS

Протеосомы представляют собой комплексы, состоящие из большого числа протеаз, которые переваривают белки, намеченные для разрушения благодаря связыванию с убиквитином. Разрушение белков очень важно для устранения избытка ферментов и других белковых молекул, которые становятся ненужными клетке после того, как они выполнят свои нормальные функции, а также для удаления неправильно свернутых белков [1].

В геноме человека есть множество генов, которые кодируют белки убиквитин-протеасомной системы. Кроме того, протеасома 26S состоит из 33 отдельных субъединиц, каждую из которых кодируют разные гены [2]. Объем данных показывает, что гены, которые кодируют протеасомы, или их варианты могут влиять на развитие заболеваний человека. В последнее время большое внимание уделяется гену PSMA6, который кодирует протеасомную альфа-субъединицу 6 типа. Этот ген расположена в хромосоме 14q13.2. Так как ген PSMA6 является эволюционно консервативных геном альфа-семейства [3], даже несущественное изменение в трансляции этого гена могут оказать большое влияние на функционирование клеток. Воспаление считается одним из важнейших факторов в патогенезе инфаркта миокарда (ИМ). Протеасомы являются регуляторами воспаления, поэтому полиморфизмы генов протеасом играют важную роль в развитии ИМ. В исследовании Озаки и соавторов была изучена связь между полиморфизмом гена PSMA6 и ИМ у японского населения [4]. Авторы сравнили частоты генотипов 450 человек с

ИМ и 450 человек контрольной группы. В результате, один однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) в 5 нетранслируемой области экзона 1 PSMA6 (экзон 1– 8C/G, внесенный в базу данных dbSNP как rs1048990) был связан с ИМ. Считается, что аллель G (аллель риска) может усиливать экспрессию PSMA6. Это приводит к активации белка NF-κB и, как следствие, происходит усиление воспаления [4]. Исследование, которое провели среди китайского населения, подтвердило связь между полиморфизмом гена PSMA6 и развитием ИМ [5]. Однако исследования подобного рода в других популяциях показали противоположные результаты. Отсутствие связи между полиморфизмом PSMA6 и риском инфаркта миокарда были показаны у населения Великобритании [6] и у индийского населения [7]. В исследованиях ишемической болезни сердца (ИБС), проведенных в Саудовской Аравии, ни одни из однонуклеотидных полиморфизмов PSMA6 не связан с ИБС [8]. После проведения метаанализа Ванг и соавторы высказали мнение о том, что аллель G полиморфизма rs1048990 является фактором риска, которая связанна с усиленной восприимчивостью к ИБС, но в разных этнических популяциях эта связь различается [9]. Однако, в Великобритании была обнаружена связь ОНП гена PSMA6 с диастолическим артериальным давлением [6], а также связь между rs1048990 и предрасположенностью к ишемическому инсульту была показана у кавказцев и афроамериканцев [10-13].

Благодаря исследованиям общегеномной ассоциации определено, что локус предрасположенности к раку легких находится на 15 хромосоме. Этот локус 15q24-15q25.1 содержит гены PSMA4, ген изоформы 1 субъединицы протеасомы альфа-типа. Было выявлено, что этот регион связан с риском развития рака легких у европеоидной и афроамериканской популяций [14-16]. Также было проведено исследование, которое показало, что ген PSMA4 играет одну из важнейших ролей в пролиферации раковых клеток [17]. Более того, сообщалось, что полиморфизм PSMA6 (-8 UTR C/G) играет роль фактора выживания при множественной миеломе, а аллель G можно рассматривать как прогностический фактор выживания [18].

Учитывая большое количество субъединиц и центральную важность протеасомы в физиологии человека, а также быстрые темпы обнаружения полиморфизмов протеасом, связанных с заболеваниями человека, мы должны использовать эту генетическую информацию с клинической пользой.