Гепатотоксичность антимикотических препаратов как фактор, ограничивающий лечение онихомикозов у пациентов с нарушенной толерантностью к углеводам

Введение. Онихомикоз остается одним из наиболее распространенных заболеваний в практике современного дерматовенеролога [1-4]. Различные международные исследования показали, что онихомикозам и микозам стоп принадлежит по крайней мере три четверти от всех регистрируемых форм дермато-фитий [5–8]. Онихомикозы, как правило, регистрируются чаще, несмотря на то что протекают совместно с микозами стоп, гладкой кожи и кистей [9, 10].

Представляется несомненным, что онихомикозы - наиболее стойкий резервуар дерматофитной инфекции в силу трудностей их лечения и частых рецидивов [11–13]. Распространенность онихомикозов остается высокой, ими поражаются все слои населения [12]. Наиболее высокая частота встречаемости наблюдается у пожилых лиц: она неуклонно возрастает с 50-летнего возраста [13].

Современный больной онихомикозом, как правило, имеет один, а зачастую несколько сопутствующих диагнозов. Это вынуждает врача при лечении дерматомикозов, и тем более онихомикозов, когда требуется длительное назначение системных антимикоти-ков, принимать в расчет сопутствующие заболевания [15, 16].

Важным фактором, способствующим развитию онихомикоза, является нарушение кровоснабжения конечностей, что может быть обусловлено сердечной недостаточностью, облитерирующим эндартериитом, варикозным расширением вен, сахарным диабетом (СД) [15, 16]. По данным отечественных и зарубежных авторов, при СД распространенность онихомикозов возрастает в 3 раза [17].

Актуальность проблемы становится еще более очевидной, если принять во внимание данные, которые свидетельствуют о том, что, наряду с официально зарегистрированными случаями СД 2 типа, у значительной части населения диагноз не установлен и наблюдается нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) или нарушение гликемии натощак (НГН), но эти пациенты также имеют высокий риск неблагоприятных клинических исходов [18].

В результате проведения в 2017 г. первого национального эпидемиологического кросс-секционного исследования NATION были получены образцы крови 26 620 участников. В 5,4 % случаев был установлен диагноз СД2 (ранее диагностированный – в 2,5 %; ранее не диагностированный – в 2,9 % случаев). При этом у 19,3 % участников исследования был диагностирован предиабет [19].

Диагноз СД2 устанавливался на основании анализа уровня гликированного гемоглобина (HbA1c): >6,5 % – сахарный диабет; 5,7–6,5 % – предиабет [6]. Согласно техническому отчету ВОЗ, в понятие предиабета, или ранних нарушений углеводного обмена, входят НТГ и НГН. По данным эпидемиологических исследований, в мире 314 млн чел. имеют предиабет (8–14 % во взрослой популяции), через 20 лет их число увеличится в 1,5 раза и составит около 500 млн чел. [16–19].

В настоящее время у врача-дерматовенеролога имеется широкий выбор противогрибковых препаратов системного и наружного действия в различных лекарственных формах (мази, кремы, растворы, лаки, пудра) [15–17]. Однако проблема лечения больных онихомикозом по-прежнему остается актуальной, так как нередко наблюдаются рецидивы заболевания, что может быть связано и с недостаточной продолжительностью курса терапии, ко- торая часто ограничена в связи с гепатотокси-ческим действием противогрибковых препаратов, особенно у пациентов с сопутствующей патологией [1–6].

Цель исследования. Проведение сравнительного анализа изменения биохимических показателей крови у пациентов с нарушенной толерантностью к углеводам и пациентов без сопутствующей патологии при лечении системными антимикотическими препаратами.

Материалы и методы. Под наблюдением в ГУЗ ОККВД г. Ульяновска находилось 98 пациентов с диагнозом «онихомикоз», возраст которых составлял от 27 до 65 лет. В отношении обследованных были соблюдены этические нормы.

В группу обследованных включались пациенты (n=58), у которых на этапе сбора анамнеза были выявлены один или несколько признаков нарушения углеводного обмена (избыточная масса тела, кожный зуд, кандидоз, высокий уровень глюкозы в одном из исследований в анамнезе, жажда, упадок сил, сонливость, полиурия). Эти пациенты были обследованы у эндокринолога с проведением теста на НТГ с глюкозной нагрузкой и определением уровня HbA1c, который является интегральным показателем гликемии за последние 2–3 мес.

В результате проведения первого теста с глюкозной нагрузкой обследуемые были разделены на три группы (табл. 1).

Пациенты, которым был выставлен диагноз СД, исключались из дальнейшего обследования. Остальным проводился повторный тест на НТГ через неделю (были даны рекомендации по питанию), который не подтвердил наличие НТГ еще у 3 чел.

В результате двукратного обследования пациентов на НТГ была сформирована группа из 35 чел. с диагнозом «предиабет», которым для подтверждения нарушений углеводного обмена было проведено обследование на HbA1c.

Также у всех пациентов с НТГ изучалась этиология онихомикозов (посев на селективную питательную среду Сабуро) с определением чувствительности к противогрибковым препаратам.

Таблица 1

Table 1

Blood glucose level in the examined patients, mmol/l

Показатель Parameter	Нормальные показатели (n=15) Norm (n=15)	Нарушенная толерантность к глюкозе (n=38) Impaired glucose tolerance (n=38)	Сахарный диабет (n=5) Diabetes mellitus (n=5)
Глюкоза капиллярной крови натощак, ммоль/л Fasting capillary blood glucose, mmol/l	<5,5	<6,1	>6,1
Глюкоза капиллярной крови через два часа после еды, ммоль/л Capillary blood glucose (two hours after eating), mmol/l	<7,8	7,9–11,1	>11,1

На основании полученных данных все пациенты основной группы были направлены на консультацию к терапевту для исключения сопутствующей патологии гепатобилиарной системы. Им проводилось ультразвуковое обследование печени, исследование маркеров гепатитов и развернутый биохимический анализ крови. Сопутствующей патологии гепатобилиарной системы выявлено не было.

Исследование основных биохимических показателей крови, проведенное после трех месяцев терапии пероральными противогриб-

ковыми препаратами, показало стойкое повышение уровней АСТ, АЛТ, билирубина, холестерина и у некоторых пациентов – незначительное повышение мочевины и щелочной фосфатазы.

В группе контроля после трехмесячного применения пероральных антимикотических препаратов отмечалось незначительное превышение АСТ, АЛТ у 5 пациентов. Остальные показатели находились в пределах нормы.

Динамика биохимических показателей крови у пациентов с НТГ представлена на рис. 1–3.

(common bilirubin)

(direct bilirubin)

(indirect bilirubin)

Рис. 1. Средние значения показателей билирубина у пациентов с онихомикозом и нарушением толерантности к глюкозе

Fig. 1. Average values of bilirubin in patients with onychomycosis and impaired glucose tolerance ммоль/л (mmol/l)

Холестерин (cholesterol)

Мочевина (urea)

Рис. 2. Средние значения показателей холестерина и мочевины у пациентов с онихомикозом и нарушением толерантности к глюкозе

• □    до лечения (before treatment)

• □    через 1 месяц

(in a month)

• □    через 2 месяца

(in 2 months)

• □    через 3 месяца (in 3 months)

Fig. 2. Average values of cholesterol and urea in patients with onychomycosis and impaired glucose tolerance

• ■    до лечения (before treatment)

• □    через 1 месяц

(in a month)

• □    через 2 месяца (in 2 months)

• □    через 3 месяца

(in 3 months)

Рис. 3. Средние значения показателей ALT, AST и щелочной фосфатазы у пациентов с онихомикозом и нарушением толерантности к глюкозе

Fig. 3. Average values of ALT, AST and ALP in patients with onychomycosis and impaired glucose tolerance

По данным трехкратного обследования в течение 3 мес. лечения антимикотическими препаратами было установлено статистически значимое повышение печеночных проб у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (p≤0,05).

Заключение. Таким образом, изменение

состояния гепатобилиарной системы при применении системных антимикотических препаратов у пациентов с нарушением углеводного обмена ограничивает использование системных антимикотиков у этой категории больных. Данные наблюдения требуют дальнейшего тщательного изучения.