Гидродинамические аспекты машинной перфузии донорских печени и почек: роль вычислительной гемодинамики

Прогресс клинической трансплантологии в последнее десятилетие определяется в значительной мере совершенствованием технологий консервации донорского органа. Машинная перфузия – в первую очередь гипотермическая оксигенированная (HOPE) и нормотермическая (NMP) – активно вытесняет статическое холодовое хранение из практики ведущих центров мира: рандомизированные исследования демонстрируют снижение частоты первичной дисфункции трансплантата и билиарных осложнений, особенно для органов от доноров с расширенными критериями и доноров после остановки кровообращения [1–4].

Вместе с тем принципиальный вопрос – какими должны быть физические параметры перфузии: давление, объёмный поток, характер его пульсаций – остаётся дискуссионным. Действующие клинические протоколы сформированы преимущественно эмпирически. Понимание того, как заданное давление на входе трансформируется в поток на уровне синусоидов печени или клубочков почки, в клинической практике отсутствует [5].

Данный пробел может быть восполнен методами вычислительной гемодинамики. Два взаимодополняющих подхода – 1D-моделирование, описывающее орган как систему гидравлических сопротивлений, и 3D CFD, позволяющее визуализировать пространственные поля скоростей и давлений, – применялись нашим коллективом к разным, но взаимосвязанным задачам. В рамках программы по разработке стратегии артериальной реконструкции при трансплантации печени создана и верифицирована на 80 пациентах 1D-модель гепатической артериальной системы. Параллельно выполнено 3D CFD-моделирование кровотока в системе воротной вены, направленное на выявление зон повышенного риска тромбоза и изучение реологических аспектов портальной гидродинамики. Настоящая работа объединяет оба направления в единую аналитическую рамку и формулирует физически обоснованные режимы машинной перфузии донорских органов.

КОНЦЕПТУАЛЬНАЯ ОСНОВА 1D-МОДЕЛИРОВАНИЯ

Уравнения движения и закон Пуазёля–Хагена

Одномерное моделирование основано на интегрировании уравнений Навье–Стокса по поперечному сечению сосуда. Для стационарного ламинарного течения в жёстком цилиндрическом канале система сводится к закону Пуазёля–Хагена: Q = πr⁴ΔP/(8μL), где Q – объёмный поток, r – радиус сосуда, ΔP – перепад давления, μ – динамическая вязкость, L – длина сегмента. Гидравлическое сопротивление R = 8μL/(πr⁴) зависит от четвёртой степени радиуса: уменьшение просвета вдвое увеличивает сопротивление в 16 раз. В условиях ишемического отёка эндотелия этот закон непосредственно объясняет нарастание суммарного сосудистого сопротивления органа, наблюдаемое в начале HOPE.

В 1D-постановке сосудистое дерево органа представляется как ориентированный граф: в узлах задаётся условие сохранения потока, на рёбрах – гидравлическое сопротивление сегмента. Это приводит к системе линейных алгебраических уравнений относительно давлений в узлах. Число Рейнольдса Re<100 для внутридольковых сосудов печени и внутрипочечных артериол гарантирует ламинарный режим и применимость закона Пуазёля во всех периферических сегментах [6].

Построение сосудистого дерева и граничные условия

Морфометрические данные для крупных сосудов берутся из анатомических атласов и интраоперационных измерений; для периферических ветвей применяется закон Мюррея (r₀³ = r₁³ + r₂³), обеспечивающий рекурсивное построение дерева до уровня капилляров [10]. В условиях аппаратной перфузии граничные условия существенно упрощаются: ауторегуляция сосудистого тонуса при гипотермии подавлена, поэтому терминальное сопротивление является пассивным. На входе задаётся давление аппарата, на выходе – фиксированное давление оттока. Пульсирующий поток при HOPE пренебрежимо мал (число Уомерсли для синусои-дов печени Wo<0,01).

Температурная зависимость вязкости перфузата

Для   растворов UW и   Belzer MPS:

μ(37°C) ≈ 0,9–1,1 мПа·с; μ(10°C) ≈ 1,6–1,8 мПа·с;

μ(4°C) ≈ 2,2–2,6 мПа·с [11]. В режиме HOPE (8–12°C) вязкость в 1,8–2,3 раза превышает нормотермическое значение для крови. Из закона Пуазёля следует: при неизменном давлении увеличение вязкости вдвое снижает объёмный поток вдвое. Это делает протоколы перфузии, разработанные при одной температуре, непереносимыми на другую без пересчёта параметров.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ:

АПРОБАЦИЯ 1D-МОДЕЛИ

НА КЛИНИЧЕСКОМ МАТЕРИАЛЕ

1D-модель артериального дерева печени

Типичные геометрические параметры модели (рис. 1, левая панель): чревный ствол – диаметр 7 мм, длина 15 мм; общая печёночная артерия – 5 мм/ 40 мм; собственная – 4 мм/30 мм; правая и левая долевые ветви – 3 мм/50 мм и 2,5 мм/40 мм. Граничное условие на входе – пульсирующий поток Q_mean = 300 мл/мин. Терминальные сопротивления – 2000 и 3000 дин·с/см⁵ для правой и левой долей.

Расчёт показал следующее распределение давления: систолическое/диастолическое – чревный ствол 120/80 мм рт.ст., общая печёночная 118/79, собственная 116/78, долевые ветви 114/77 и 113/76 мм рт.ст. Градиент через нормальный анастомоз – 2–3 мм рт.ст.; при стенозе 50% он возрастает до 18–22 мм рт.ст., что соответствует клиническому порогу гемодинамической значимости.

Верификация и практическое применение

Верификация на 80 пациентах, перенёсших трансплантацию печени в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского: погрешность расчёта интраанастомоти-ческого давления не превышала 15% во всей когорте. У пациентов с высокой анатомической сложностью (HACS≥4 баллов) предоперационно рассчитывалось напряжение сдвига стенки (WSS) для различных вариантов реконструкции; выбиралась техника с WSS в физиологическом диапазоне (1,5–4,0 Па). У 20 из 80 пациентов (25%) результаты CFD изменили запланированную тактику. В этой подгруппе WSS в зоне анастомоза оказалось выше на 33,1%, площадь зон с протромботически низким WSS (<0,4 Па) сократилась на 64,3% [12]. Частота тромбоза печёночной артерии в группе HACS 7–10 снизилась с 6,2% (ретроспективная когорта) до 1,7% (проспективная серия с CFD).

Адаптация к условиям машинной перфузии

При адаптации 1D-модели к задаче HOPE пульсирующее граничное условие на входе заменяется стационарным, вязкость пересчитывается для температуры перфузата, граничное условие на выходе упрощается до постоянного давления оттока (ёмкостные свойства стенки при гипотермии пренебрежимо малы). Расчётное эффективное сопротивление органа при HOPE – 0,18–0,25 мм рт.ст./

(мл/мин/г) для почки и 0,15–0,22 для портальной системы печени – в 1,5–2 раза превышает нормотермические значения из-за ишемического вазоспазма.

3D CFD-МОДЕЛИРОВАНИЕ КРОВОТОКА

В СИСТЕМЕ ВОРОТНОЙ ВЕНЫ

Обоснование 3D-подхода

Одномерная модель, оптимальная для быстрого расчёта интегральных параметров (суммарное сопротивление, распределение потока по сегментам), не позволяет разрешить локальные пространственные эффекты: зоны рециркуляции в областях бифуркации, вихреобразование при резком изменении направления потока, локальное снижение скорости у выпуклых стенок. Именно эти явления - хорошо описываемые только 3D CFD - наиболее клинически значимы для патогенеза тромбоза воротной вены, поскольку снижение пристеночного напряжения сдвига ниже порогового уровня (<0,4 Па) является одним из ключевых прокоагулянтных триггеров.

Система воротной вены представляет особый интерес с точки зрения перфузиологии: при HOPE именно портальный контур является основным входным путём, и его анатомические особенности (разветвления, углы бифуркации, длины сегментов) непосредственно определяют зональное распределение потока в органе. 3D CFD позволяет визуализировать этот процесс с пространственным разрешением, недостижимым в ID-постановке.

Геометрические модели и постановка задачи

В программном комплексе FlowVision версии 3.13.01 выполнены расчёты для двух геометрических моделей воротной вены, созданных на основе КТ-сканирования реальных пациентов и обработанных в FreeCAD и MeshLab для формирования качественных расчётных сеток. Модель 1 включает сосуд с разветвлениями, воспроизводящими типичную анатомию правой и левой ветвей воротной вены; модель 2 - упрощённую геометрию без разветвлений, позволяющую верифицировать базовые гидродинамические эффекты в изолированном прямолинейном сегменте.

Для каждой модели сравнивались две реологических постановки: ньютоновская жидкость (уравнения Навье–Стокса, вязкость μ = const) и неньютоновская (модель Каро, учитывающая зависимость вязкости от скорости сдвига - актуальную при малых скоростях, характерных для портального кровотока). Выполнялись как стационарные расчёты, так и нестационарные - с учётом пульсационных воздействий сердечного цикла.

Граничные условия и учёт пульсаций

Математическая постановка решалась неявной схемой второго порядка точности с временным шагом 0,1 с. На стенках сосудов задавалось условие прилипания (скорость на границе равна нулю). На одном конце вены - условие свободного выхода (давление равно нулю). На входе в стационарном режиме задавалась скорость 0,15 м/с для обеих моделей; в разветвлённой модели это значение равномерно распределялось по каждому из верхних ответвлений.

Для учёта колебаний кровотока, обусловленных сердечным циклом, в нестационарной постановке использовались экспериментальные кривые пульсаций скорости, полученные методом ультразвуковой допплерографии. Пульсации скорости для модели без разветвлений аппроксимировались ломаной: при frac(T)<0,6 - V = -0,315 + (0,415/0,6Hrac(T);

при frac(T) > 0,6 - V = 0,1 - (0,415/0,4)-(frac(T) - 0,6), где T - время периода, V - скорость. Для модели с разветвлениями идентичные пульсации задавались на обоих входных сечениях.

Результаты и выводы 3D-моделирования

Стационарные расчёты для обеих моделей выявили следующие гидродинамические особенности (рисунок 1, правая панель). В областях разветвлений формируются зоны рециркуляции с локально низкими скоростями и сниженным пристеночным напряжением сдвига. На внутренней стенке бифуркации, в зоне разделения потока, наблюдается резкое повышение скорости с последующим возможным отрывом пограничного слоя. В областях резкого изменения направления потока (дистальные сегменты ветвей) формируются протяжённые зоны застоя.

Нестационарные расчёты с учётом пульсаций добавляют количественное измерение: в фазе максимальной скорости зоны ускорения в сужениях и вихревые структуры в разветвлениях проявляются наиболее отчётливо; эти зоны, сменяясь фазой минимальной скорости, создают перемежающийся режим низкого WSS - один из наиболее значимых факторов риска тромбоза. Распределение скоростей изменяется как количественно (максимальные значения), так и качественно (структура потока) в течение сердечного цикла.

Принципиальный вывод: качественные различия между результатами ньютоновской (Навье–Стокс) и неньютоновской (Каро) моделей в условиях данного диапазона скоростей несущественны. Количественные различия проявляются лишь в точных значениях максимальных скоростей и локализации зон рециркуляции, но не меняют картины зон риска. Это обосновывает применение менее вычислительно затратной ньютоновской модели для последующих расчётов - принципиально важный практический вывод при перспективе интеграции CFD в клинический рабочий процесс.

Диагностическая валидность гидродинамического подхода к оценке риска тромбоза воротной вены подтверждена на клинической когорте: чувствительность метода составила 88,8%, специфичность - 70,6%, что сопоставимо с лучшими инструментальными маркерами тромбоза при несравни- мо более высоком физическом объяснительном потенциале.

Связь 3D CFD с задачей перфузиологии

Выявленные зоны гидродинамического риска воротной вены имеют прямое клиническое значение для машинной перфузии: при канюляции воротной вены и начале HOPE ток перфузата воспроизводит те же геометрически детерминированные гидродинамические структуры, что и нативный кровоток. Зоны застоя у стенок, сформированные анатомией разветвлений, при перфузии холодным вязким раствором потенциально усиливаются, поскольку вязкость перфузата в 1,8–2,3 раза выше и скоростной профиль потока более «тупой» (менее параболический). Это создаёт риск неравномерного вымывания сукцината из периферических зон – эффект, принципиально не поддающийся описанию в 1D-постановке, но ясно вытекающий из 3D CFD-данных.

Рисунок 1. Сравнение 1D- и 3D-подходов к вычислительной гемодинамике в трансплантологии Figure 1. Comparison of 1D and 3D approaches to computational hemodynamics in transplantology

ГИДРОДИНАМИКА МАШИННОЙ

ПЕРФУЗИИ ПЕЧЕНИ

Зональная неравномерность при монопортальной HOPE

Воротная вена обеспечивает около 75–80% объёмного кровотока при нормотермии [8]. При стандартной HOPE основной перепад давления – около 70% входного – приходится на синусоидальную сеть. Зоны 1 (перипортальные), 2 и 3 (перицентральные) ацинуса расположены последовательно вдоль сину- соиды, поэтому поток убывает по мере нарастания сопротивления пройденного пути. По 1D-расчёту, при входном давлении 5 мм рт.ст. перицентральные сегменты (зона 3) получают на 28–35% меньший поток, чем перипортальные (зона 1). Это объясняет преимущественное повреждение зоны 3 при статическом холодовом хранении (рис. 2, левая панель).

Переход к D-HOPE математически эквивалентен добавлению параллельного пути: дополнительный артериальный контур обеспечивает приток через перибилиарное артериальное сплетение к зоне 3. По 1D-расчёту, при суперпозиции артериального потока (~40 мл/мин, 70 мм рт.ст.) и портального (~380 мл/мин) неравномерность снижается с 28–35% до 9–13% (рисунок 2, правая панель). Клинически это согласуется со снижением частоты неанастомотических билиарных стриктур: холангио-циты перибилиарного сплетения, снабжаемые исключительно артериальным контуром, при моно-портальной перфузии наиболее уязвимы [13, 14].

Расчёт оптимального портального потока

Нижняя граница потока определяется требованием полного вымывания сукцината [16]. При пото- ке 0,30 мл/мин/г полный обмен синусоидального объёма (≈0,2 мл/г) занимает 40 мин; с учётом диффузии из внутриклеточного пула (30–45 мин) суммарная продолжительность очистки – 70–85 мин, что обосновывает минимальную длительность HOPE в 90–120 мин. Верхняя граница определяется риском гидравлической травмы эндотелия: τ_w = 4μQ/(πr³) при r = 4 мкм, μ = 1,7 мПа·с и потоке 0,60 мл/мин/г составляет 3,1 Па, приближаясь к порогу механической активации. Оптимальный диапазон – 0,25–0,40 мл/мин/г при давлении 3–6 мм рт.ст.

Рисунок 2. Зональный профиль перфузии донорской печени при машинной HOPE. Схема поперечного разреза ацинуса (зоны 1–3 по Rappaport): ПТ – портальный тракт, ЦВ – центральная вена. Стрелки от портальных трактов к центральной вене отражают направление синусоидального потока; их толщина пропорциональна относительному объёмному потоку. Левая панель: монопортальная HOPE – нарастающее снижение потока от зоны 1 (100%) к зоне 3 (≈65%), неравномерность 28–35%. Правая панель: D-HOPE – артериальный контур (пунктирные стрелки) обеспечивает дополнительный приток к зоне 3 через перибилиарное сплетение, неравномерность 9–13%. Данные 1D-расчёта при портальном потоке 0,30 мл/мин/г, μ = 1,7 мПа·с, t = 10°C

Figure 2. Zonal perfusion profile of the donor liver during machine HOPE. Schematic cross-section of the acinus (Rappaport zones 1–3): PT – portal tract, CV – central vein. Arrows from portal tracts toward the central vein indicate the direction of sinusoidal flow; arrow width is proportional to relative volumetric flow. Left panel: mono-portal HOPE – progressive flow reduction from zone 1 (100%) to zone 3 (≈65%), heterogeneity 28–35%. Right panel: D-HOPE – the arterial circuit (dashed arrows) provides additional inflow to zone 3 via the peribiliary plexus, heterogeneity 9–13%. Data from 1D calculation at portal flow 0.30 ml/min/g, μ = 1.7 mPa·s, t = 10°C

ГИДРОДИНАМИКА МАШИННОЙ

ПЕРФУЗИИ ПОЧКИ

Двухступенчатая структура сопротивления

Почечная архитектура принципиально отличается наличием двух последовательных капиллярных сетей – клубочковой и перитубулярной, – разделённых эфферентной артериолой. В норме ауторегуляция поддерживает клубочковое давление в диапазоне 55–65 мм рт.ст. При аппаратной перфузии этот механизм отсутствует: клубочковое давление пассивно следует за входным. По 1D-расчёту (входное давление 20 мм рт.ст., μ = 1,7 мПа·с), около 60% суммарного сопротивления сосредоточено на афферентных артериолах (падение давления 8–12 мм рт.ст.), клубочковое давление составляет 13–17 мм рт.ст.

Кортикомедуллярное распределение и диагностика по R(t)

При входном давлении 20 мм рт.ст. 1D-модель воспроизводит физиологическое соотношение: 82–87% потока на кортикальные нефроны. При снижении до 12 мм рт.ст. кортикальная доля падает до 74–78% – создаётся гипоперфузия проксимальных канальцев коры, повреждение которых проявляется острым канальцевым некрозом. Это обосновывает нижний предел входного давления при HOPE почки.

Динамика периферического сосудистого сопротивления R(t) несёт диагностическую информацию. 1D-модель воспроизводит типичную кривую R(t) через параметрическое описание радиуса афферентной артериолы: r(t) = r_min + (r_max - r_min)· ·(1 - e^{-t/ τ }), τ = 20–40 мин [17]. Монотонное снижение R_perf на 30–50% в первые 2 часа HOPE является благоприятным прогностическим признаком; сохраняющееся высокое сопротивление инициирует пересмотр параметров перфузии.

Обоснование режимов перфузии почки

Входное давление 18–22 мм рт.ст. обеспечивает клубочковое давление 13–17 мм рт.ст. и физиологическое кортикомедуллярное соотношение. Ниже 15 мм рт.ст. непропорционально снижается кортикальный поток (закон Пуазёля); выше 25 мм рт.ст. – возрастает WSS в крупных сосудах без адекватного прироста клубочкового давления (из-за вазоспазма артериол). Целевой поток – 0,8–1,2 мл/мин/г.

Начальные значения потока в первые 30–60 мин (0,5–0,7 мл/мин/г) не требуют повышения давления – это физиологически нормальный переходный период вазоспазма.

ОБОСНОВАНИЕ РЕЖИМОВ ПЕРФУЗИИ:СВОДНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Параметры перфузии температурно-зависимы. Смена режима с 4°C на 10°C снижает вязкость Belzer MPS на 29% (с 2,4 до 1,7 мПа·с) и при неиз- менном давлении увеличивает поток пропорционально. Без мониторинга реального потока это может вывести орган за безопасные пределы. Двойной контроль – давление и поток – является обязательным стандартом клинической практики HOPE [5].

Периферическое сосудистое сопротивление – единственный надёжный интегральный гидродинамический параметр, измеримый непосредственно на аппарате. В нашем пилотном исследовании D-HOPE при стеатозных печенях портальное сопротивление снизилось на 39% за 4 часа – что совпадает с теоретически предсказанной динамикой вымывания сукцината и восстановления эндотелиальной функции.

Зональная неравномерность перфузии печени при монопортальном входе является структурным свойством архитектуры органа и устраняется только переходом к D-HOPE. 3D CFD воротной вены дополняет эту картину, показывая, что геометрия разветвлений создаёт зоны застоя, рециркуляции и резкого изменения направления потока, усиливающиеся в условиях перфузии высоковязким гипотермическим раствором. Для органов с высоким риском зональной гипоперфузии D-HOPE является гемодинамически обоснованным.

Расчётная продолжительность HOPE печени (90–120 мин) получает физическое обоснование через оценку характерного времени вымывания сукцината при оптимальном портальном потоке – это следствие конкретных параметров сосудистого дерева, а не произвольный клинический стандарт.

ОГРАНИЧЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Одномерное моделирование не описывает пространственное распределение напряжений внутри отдельного сегмента – для расчёта WSS в зоне анастомоза или на уровне бифуркации необходима 3D CFD-симуляция. Применительно к пер-фузиологии 3D-подход наиболее актуален для анализа гидродинамики в зоне канюляции и в областях разветвлений, выявленных нами как зоны риска тромбоза воротной вены.

Морфометрические параметры сосудистого дерева существенно варьируют между донорами; идеальная модель строится на основе предтранс-плантационной МСКТ-ангиографии конкретного органа. Прообразом такого персонализированного подхода является уже реализованная схема CFD-расчёта для пациентов с HACS≥4.

Перспективным направлением является создание цифрового двойника донорского органа – персонализированной 1D/3D-модели, калибруемой в реальном времени по данным перфузионного аппарата в первые 15–20 мин HOPE. Такой подход, успешно апробированный при нормотермической 183

перфузии сердца и лёгких [18], позволил бы перейти к адаптивному управлению параметрами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Комбинация 1D-моделирования (быстрый расчёт интегральных параметров при погрешности ≤15%, апробирован на 80 трансплантациях печени) и 3D CFD (пространственный анализ зон гидродинамического риска в системе воротной вены) обеспечивает наиболее полное физическое обоснование параметров машинной перфузии донорских органов. Для печени в режиме HOPE оптимальный портальный поток – 0,25–0,40 мл/мин/г при давлении 3–6 мм рт.ст.; зональная неравномерность перфузии ацинуса, устраняемая только двойной перфузией (с 28–35% до 9–13%), является гемодинамически обоснованным показанием к D-HOPE для органов группы риска. 3D CFD воротной вены выявляет три типа зон тромботического риска – застой, рециркуляцию и зоны резкого изменения направления потока, – усиливающихся в условиях гипотермической перфузии высоковязким раствором. Для почки оптимальное входное давление – 18–22 мм рт.ст. при целевом потоке 0,8–1,2 мл/мин/г; динамика периферического сопротивления является надёжным маркером органной реабилитации. Переход от эмпирических к вычислительно обоснованным протоколам реалистичен на базе накопленного клинического и расчётного материала.