Гипертрофическая кардиомиопатия: прогностическая роль объема фиброза миокарда как предиктора прогрессирования хронической сердечной недостаточности

 –80

Комиссарова С.М., Захарова Е.Ю., Ринейская Н.М., Гайдель И.К. Гипертрофическая кардиомиопатия: прогностическая роль объема фиброза миокарда как предиктора прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Сибирский медицинский журнал. 2020;35(2):75–80.

Совершенствование диагностики и лечения изменило естественное течение гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), и в настоящее время неблагоприятные исходы заболевания чаще связаны с прогрессированием симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) с I–II до III–IV функционального класса (ФК) по NYHA. У пациентов с ГКМП симптомы ХСН имеют два основных патофизиологических механизма: с одной стороны, они возникают в результате выраженной динамической обструкции выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ) с гипердинамической функцией ЛЖ и незначительным фиброзом или его отсутствием [1]. Эта форма

ХСН в целом обратима, и хирургическое лечение (миосептэктомия) приводит к стабилизации симптомов и улучшению выживаемости. С другой стороны, симптомы ХСН возникают в результате прогрессирования дисфункции ЛЖ, сопровождаясь обширным фиброзом миокарда и ремоделированием камер сердца [2, 3]. Последний вариант развития заболевания хоть и редкий, но является необратимым, на него трудно повлиять традиционными формами терапии, что становится серьезной терапевтической проблемой [4]. В рамках континуума прогрессирования заболевания можно выделить три различных группы пациентов: пациенты с признаками систолической дисфункции уже при вступлении в исследование;

пациенты с исходно сохраненной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ и прогрессированием симптомов ХСН с развитием систолической дисфункции в ходе наблюдения; пациенты с постоянно сохраненной ФВ ЛЖ [1]. Пациенты с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ < 50%) легко идентифицируются с помощью современных визуализирующих технологий. Однако в структуре неблагоприятных исходов заболевания при ГКМП таких пациентов немного (3–5%) [5]. Гораздо чаще у пациентов с ГКМП прогрессирование симптомов ХСН происходит при сохраненной систолической функции ЛЖ (85–90%). Эти результаты подчеркивают необходимость активного контроля динамики прогрессирования заболевания у пациентов с ГКМП даже при наличии сохраненной систолической функции ЛЖ.

В настоящее время в клинической практике используются более чувствительные маркеры оценки систолической дисфункции, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) с отсроченным контрастированием. В последних исследованиях показано, что процент объема фиброза миокарда коррелировал с систолической и диастолической дисфункцией ЛЖ, а также с неблагоприятными событиями, такими как жизнеугрожающие аритмии, внезапная сердечная смерть (ВСС) и прогрессирование ХСН у пациентов с ГКМП [6]. Однако исследования проводились в малых когортах пациентов, и полученные данные противоречивы.

Цель: проанализировать варианты клинического течения у пациентов с ГКМП с ХСН, обусловленной прогрессирующей дисфункцией ЛЖ, оценить прогностическую роль объема фиброза миокарда по данным МРТ с отсроченным контрастированием в качестве предиктора прогрессирования ХСН до III ФК NYHA.

Материал и методы

В исследование были включены 128 пациентов с ГКМП из регистра Республиканского научно-практического центра «Кардиология», прошедших МРТ-исследо-вание в период с января 2014 по декабрь 2019 гг. Все пациенты дали информированное согласие, исследование было одобрено комиссией по этике. Диагноз ГКМП устанавливали на основе Рекомендаций ESC 2014 г. при наличии максимальной толщины стенки ЛЖ более 15 мм, при отсутствии других сердечно-сосудистых и системных заболеваний [1]. Пациентов не включали в исследование, если: 1) они были в возрасте младше 17 лет на момент включения в исследование; 2) они были в «конечной стадии» заболевания и имели IV ФК сердечной недостаточности (СН) по NYHA; 3) им была выполнена миосептэктомия и/или протезирование клапанов до включения в исследование; 4) им были имплантированы электрокардиостимуляторы (ЭКС) или кардиовертеры-дефибрилляторы (ИКД) до включения в исследование. Окончательная когорта состояла из 124 пациентов (79 мужчин и 45 женщин) в возрасте от 18 до 69 лет (медиана возраста – 46 лет). Медиана наблюдения составила 41 мес. (от 25 до 58 мес.).

Всем пациентам, включенным в исследование, проводилось комплексное клиническое и инструментальное обследование. Структурные и гемодинамические параметры сердца исследовали методом эхокардиографии (ЭхоКГ) на сканере экспертного класса IE-33 фирмы PHILIPS. Эхокардиографическое исследование проводилось согласно объединенным Рекомендациям Американ- ского эхокардиографического общества и Европейской ассоциации эхокардиографии по количественной оценке структуры и функции камер сердца по общепринятым показателям. При суточном мониторировании ЭКГ (СМ ЭКГ) оценивали количество желудочковых экстрасистол, наличие эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии (НЖТ) и фибрилляции предсердий (ФП), продолжительность корригированного интервала QT (QTc) и дисперсию интервала QT (QTd).

МРТ проводили на магнитно-резонансном томографе Magnetom Aera 1,5 Т (Siemens, Германия) с использованием катушек Body 18 и электрокардиографической синхронизацией. Протокол МР-сканирования включал градиент-эхо последовательности с яркой кровью в кино-режиме (True Fast Imaging with Steady-state Precession) для морфологической и функциональной оценки, градиент-эхо последовательности инверсия-восстановление (Phase-Sensitive Inversion Recovery) с отсроченным контрастированием через 10 мин после введения контрастного средства – для тканевой характеристики. При контрастировании внутривенно вводилось парамагнитное контрастное средство на основе гадолиния Gd DTPA-BMA (омнискан, GE Healthcarе Nycomed) в расчете 0,1 ммоль/кг. Анализ изображений осуществлялся на удаленной рабочей станции с использованием оригинального программного обеспечения для МРТ-исследования сердца (Syngo. via – Siemens, Германия).

Статистический анализ проводился в пакете R, версия 3.1.3. Количественные показатели исследования представлены медианой и интерквартильным размахом, в случае нормального распределения – средним и стандартным отклонением. Результаты анализа считались статистически значимыми при р < 0,05. Качественные показатели представлены частотами и процентами в группе. Дополнительный предиктор неблагоприятного исхода устанавливался на основе анализа выживаемости. Неблагоприятный уровень фактора, ассоциированного с неблагоприятным исходом, определялся на основе алгоритма максимальной ранговой статистики [7]. Различия оценивались на основе лог-ранк критерия. Графики выживаемости строились на основе оценки Каплана – Майера. Многофакторный анализ показателей, ассоциированных с развитием неблагоприятных событий, проводился на основе регрессии пропорциональных рисков Кокса [8]. Показатели, проявившие статистическую значимость в однофакторном анализе, включались в предварительную модель многофакторного анализа. Далее модель редуцировалась с помощью алгоритма пошагового исключения на базе критерия BIC для предотвращения переобучения модели. Для окончательной модели рассчитывалось отношение рисков (ОР) как экспоненциальное преобразование соответствующих коэффициентов регрессии. Доверительные интервалы для ОР рассчитывались также как экспоненциальное преобразование соответствующих доверительных интервалов коэффициентов регрессии.

Клиническая конечная точка включала в себя прогрессирование симптомов ХСН от I–II до III ФК NYHA, потребовавших госпитализации.

Результаты

Исходные данные пациентов, включенных в исследование, на момент регистрации МРТ с отсроченным контрастированием представлены в таблице 1.

Таблица 1. Исходные клинико-инструментальные данные пациентов с гипертрофической кардиомиопатией при вступлении в исследование

Table 1. Initial clinical and instrumental data of patients with hypertrophic cardiomyopathy

Характеристики Parameters	n = 124
Возраст пациентов, включенных в исследование, медиана (интерквартильный размах) Age of patients included in the study, median [LQ; UQ]	46,3 [36; 59]
Пол / Gender:
Муж./ Male, n (%)	79 (64)
Жен./ Female, n (%)	45 (36)
Наличие семейной формы, n (%) Family history, n (%)	36 (29)
Наличие ФП, n (%) AF, n (%)	31 (25)
ЭхоКГ-данные Echocardiography data
ЛП, мм LAD, mm	43 ± 6,2
ОЛП/ППТ, мл/м2 LAVI, mL/m2	45,4 ± 17,3
КДР, мм LV EDD, mm	49,2 ± 6,7
КСР, мм LV ESD, mm	29,8 ± 5,1
КДО, мл	114,2 ±
LV EDV, mL	32,7
КСО, мл LV ESV, mL	41,4 ± 25,7
ТМЖП, мм IVST, mm	20,1 ± 4,3
ММЛЖ, г	325,4 ±
LVM, g	107,6
ИММ/, г/м2	158,7 ±
LVMI, g/m2	46,6
E/Em	10,7 [4,6; 20,5]
СДЛА, мм рт. ст. PASP, mmHg	29 [13; 47]
Число пациентов с митральной регургитацией III–IV, n (%) Patients with mitral regurgitation III–IV, n (%)	33 (27)
Объем фиброза миокарда по данным МРТ, %, медиана (размах) Myocardial fibrosis according to CMR, %, median [ LQ ; UQ ]	12,5 [4,4; 24,9]
Количество сегментов с фиброзом миокарда по данным МРТ, n , медиана (размах) Number of segments with myocardial fibrosis according to CMR, n , median [ LQ ; UQ ]	4,6 [2; 7]

Примечание: данные представлены в виде n (%), M ± SD , Me [ LQ ; UQ ]; ФП – фибрилляция предсердий, ЛП – левое предсердие, ОЛП/ ППТ – индекс объема левого предсердия, КДР –конечно-диастоли-ческий размер, КСР – конечно-систолический размер, КДО – конечно-диастолический объем, КСО – конечно-систолический объем, ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки, ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка, ИММ – индекс массы миокарда, Е/Еm – отношение трансмитральной скорости к ранней диастолической скорости латеральной части митрального кольца, определяемых с помощью тканевой допплер-ЭхоКГ, СДЛА – систолическое давление в легочной артерии, МРТ – магнитно-резонансная томография.

Note: data is presented as n (%), M ± SD , M e [ LQ ; UQ ]; AF – atrial fibrillation; LAD – left atrial diameter; LAVI – left atrial volume index; LV EDD – left ventricular end-diastolic diameter; LV ESD – left ventricular end-systolic diameter; LV ESV – left ventricular end-diastolic volume; IVST – interventricular septal thickness; LVM – left ventricular mass; LVMI – left ventricular mass index; E/Em – the ratio of the early transmi-tral flow velocity to the early diastolic tissue velocity; PASP – pulmonary artery systolic pressure; CMR – cardiac magnetic resonance.

За период наблюдения среди 124 пациентов с ГКМП прогрессирование симптомов ХСН, потребовавших госпитализации, наблюдалось у 24 человек и происходило при наличии сохраненной систолической функции (ФВ ЛЖ > 50%).

На кривой бессобытийной выживаемости показана наибольшая вероятность развития неблагоприятного исхода за период наблюдения (рис. 1). Выживаемость составила 83% (95% ДИ: 76,5–90,1).

С целью определения предикторов неблагоприятных исходов, связанных с прогрессированием симптомов ХСН, потребовавших госпитализации, был проведен однофакторный регрессионный анализ (табл. 2).

Таблица 2. Однофакторный анализ риска прогрессирования хронической сердечной недостаточности с необходимостью госпитализации

Table 2. One-way analysis of risk of CHF progression requiring hospitalization

Факторы Factors	ОР (95% ДИ)	p
Возраст, лет Age, years	1,05 (1,01–1,09)	0,013
Пол: муж. vs жен. Gender: male vs female	–	0,283
Наличие ФП , n AF , n	8,1 (3,4–19,2)	< 0,001
ЛП, мм LAD, mm	1,2 (1,1–1,3)	< 0,001
ОЛП/ППТ, мл/м2 LAVI, mL/m2	1,06 (1,03–1,09)	< 0,001
СДЛА, мм рт. ст. PASP, mmHg	1,07 (1,03–1,13)	0,010
% объема фиброза по данным МРТ % of myocardial fibrosis according to CMR	1,07 (1,05–1,10)	< 0,001

Примечание: ОР – отношение рисков, ДИ – доверительный интервал, ФП – фибрилляция предсердий, ЛП – левое предсердие, ОЛП/ППТ – объем левого предсердия/площадь поверхности тела, СДЛА – систолическое давление легочной артерии, МРТ – магнитнорезонансная томография.

Note: OR – odds ratio; CI – confidence interval; AF – atrial fibrillation; LAD – left atrial diameter; LAVI – left atrial volume index; PASP – pulmonary artery systolic pressure; CMR – cardiac magnetic resonance.

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0    10   20    30   40   50   60   70

Месяцы

Рис. 1. Кривая бессобытийной выживаемости у пациентов c прогрессированием хронической сердечной недостаточности

Fig. 1. Event-free survival curve in patients with chronic heart failure progression

В качестве нового маркера, направленного на выявление пациентов с риском неблагоприятных событий, был проанализирован показатель объема фиброза миокарда по данным МРТ с отсроченным контрастированием.

С целью оценки способности показателя объема фиброза миокарда стратифицировать риск неблагоприятных событий был определен уровень объема фиброза, ассоциированного с неблагоприятным событием, который составил 20% на основе определения максимальной ранговой статистики [7].

Бессобытийная выживаемость по кривой Каплана – Майера показала статистически значимые различия в группах с объемом фиброза менее 20% и более 20% (logrank, p < 0,001; рис. 2) и составила 95,2 (95% ДИ: 89,9– 100) и 32,1% (95% ДИ: 17,9–57,4) соответственно.

Таблица 3. Многофакторный анализ риска прогрессирования хронической сердечной недостаточности

Table 3. Multivariate analysis of risk of chronic heart failure progression

Факторы Factors	ОР (95% ДИ)	p
Возраст >50 лет Age >50 years	5,9 (2,3–15,1)	<0,001
Наличие ФП AF	5,6 (2,2–14,2)	<0,001
% объема фиброза по данным МРТ ≥20 % of myocardial fibrosis according to CMR ≥20	23,3 (7,3–74,8)	<0,001

Примечание: ОР – отношение рисков, ДИ – доверительный интервал, ФП – фибрилляция предсердий, МРТ – магнитно-резонансная томография.

Note: OR – odds ratio; CI – confidence interval; AF – atrial fibrillation; CMR – cardiac magnetic resonance.

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0      10      20       30     40      50

Рис. 2. Бессобытийная выживаемость пациентов с различным уровнем фиброза (≥20% и <20%)

Fig. 2. Event-free survival of patients with different levels of fibrosis (≥20% and <20%)

Все показатели, которые были статистически значимы в однофакторном регрессионном анализе, были включены в многофакторный анализ, определены их пороговые значения (табл. 3).

При многофакторном анализе независимыми факторами, связанными с прогрессированием ХСН и госпитализацией, являлись следующие характеристики: возраст > 50 лет (ОР 5,9; 95% ДИ: 2,3–15,1; p < 0,001), наличие эпизодов ФП (ОР 5,6; 95% ДИ: 2,2–4,2; р < 0,001) и процент объема фиброза миокарда по данным МРТ 20% (ОР 23,3; 95% ДИ: 7,3–74,8; р < 0,001).

Таким образом, по итогам многофакторного анализа идентифицирована группа пациентов с ГКМП, потенциально имеющих риск прогрессирования ХСН, потребовавшей госпитализации, при наличии возраста > 50 лет, эпизодов ФП и процента объема фиброза миокарда ≥ 20%.

Заключение

Прогрессирование симптомов ХСН по-прежнему является серьезным осложнением, определяющим исход при ГКМП. В последних Рекомендациях ESC 2014 г. разработан алгоритм оценки риска ВСС, однако нет рекомендаций для оценки риска других тяжелых для ГКМП осложнений, таких как прогрессирование ХСН.

Необходимо обратить внимание, что в большинстве случаев у пациентов с ГКМП с наличием симптомов выраженной ХСН ФВ ЛЖ остается сохраненной, что требует поиска новых диагностических подходов в оценке систолической функции миокарда. На сегодняшний день проведено небольшое количество исследований относительно прогностической ценности показателя процента объема фиброза у пациентов с ГКМП, при этом анализировались небольшие выборки пациентов, обсуждались различные пороговые значения этого показателя для прогнозирования исходов заболевания [6]. В настоящем исследовании в когорте из 124 пациентов показано, что у пациентов с ГКМП пороговое значение показателя процента объема миокарда ≥ 20% является дополнительным независимым предиктором неблагоприятных событий, таких как прогрессирование ХСН до III ФК СН по NYHA с необходимостью госпитализации. Результаты многофакторного анализа выявили ассоциацию степени объема фиброза ≥ 20% (ОР 23,3; 95% ДИ: 7,3–74,8; p < 0,001), наличия эпизодов ФП (ОР 5,6; 95% ДИ: 2,2–14,2 ; р < 0,001) и возраста > 50 лет (ОР 5,9; 95% ДИ: 2,3–15,1; p < 0,001) с риском прогрессирования ХСН до III ФК по NYHA.

Таким образом, в данном исследовании в когорте пациентов с ГКМП было показано, что значение показателя объема фиброза миокарда по данным МРТ с отсроченным контрастированием может предоставлять ценную информацию, которая позволяет предсказать развитие неблагоприятных событий у пациентов с ГКМП и идентифицировать группу пациентов высокого риска сердечно-сосудистых событий, связанных с прогрессированием ХСН.