Гипофизарно-тиреоидная система и монооксигеназная функция печени в условиях воспалительного ответа после коронарного шунтирования

ФГУ «Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина Росмедтехнологий»

Комплексное биохимическое исследование тиреоидной обеспеченности, монооксигеназной функции печени и воспалительной реактивности у 112 больных ИБС до и после операций аортокоронарного шунтирования выявило снижение активности ферментов монооксигеназной системы печени в первые сутки после операции при одновременном нарушении баланса в гипофизарно-тиреоидной системе и нарастании в крови уровня белков-маркеров острофазовой реакции. Снижение продукции аль-фа2-макроглобулина и церулоплазмина в первые сутки после хирургического вмешательства вносит вклад в нарушение регуляции иммуновоспалительного ответа. Раннее восстановление исходного баланса нейрогормональных взаимоотношений в тиреоидной системе к 3-5-м суткам после коронарного шунтирования способствует ограничению интенсивности воспалительной реакции и ее ингибирующего влияния на монооксигеназную систему печени после операций коронарного шунтирования.

Системный воспалительный ответ после операций на сердце является необходимой реакцией организма на хирургическую травму и искусственное кровообращение, направленной на удаление поврежденных клеток и поддержание постоянства внутренней среды организма.

Известно, что гормоны щитовидной железы оказывают активирующее влияние практически на все звенья иммунной системы и, следовательно, являются универсальными иммуностимуляторами [12]. В реакции на различные антигены ведущая роль принадлежит сопряженной функции иммунной и монооксигеназной систем [1], а тиреоидные гормоны выступают в качестве средства, усиливающего их функцию.

Поскольку в формировании и развитии воспалительного ответа на хирургическое вмешательство в рамках защитной физиологической реакции важную роль играет интеграция механизмов, вовлеченных в процессы детоксикации и биотрансформации, представлялось целесообразным провести комплексное биохимическое исследование тиреоидной обеспеченности, монооксигеназной функции печени и воспалительной реактивности после операций аортокоронарного шунтирования (АКШ).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 112 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) до и после операции АКШ в условиях искусственного кровообращения (ИК). Из исследования были исключены больные с эндокринной патологией и нарушениями функции печени. Длительность ИК составила 103,4±9,0 мин, продолжительность пережатия аорты - 62,1±5,6 мин. Исход операции у всех пациентов был благополучным.

Забор венозной крови для исследования проводился на следующих этапах: исходный перед операцией; 1-е; 3-и-5-е; 8-12-е сутки после операции. В пробах крови определяли уровень тиреотропного гормона (ТТГ), гормонов щитовидной железы: общего трийодтиронина (Т3), общего тироксина (Т4), свободного Т3, свободного Т4, С-реактивного белка, альфа1-антитрипсина, альфа2-макроглобулина, церу-ло-плазмина. Функциональную активность монооксигеназной системы печени оценивали по фармакокинетике антипирина (модифицированный антипириновый тест Brodie [4]).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statists 6,0 для Windows с использованием критерия Стьюдента. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование динамики содержания гормонов тиреоидной системы показало, что перед хирургическим вмешательством в обследуемой группе больных ИБС не выявлено каких-либо нарушений тиреоидного статуса (табл. 1). После операции АКШ к исходу первых суток отмечалось достоверное снижение уровня тире-

Таблица 1

Динамика содержания гормонов гипофизарно-тиреоидной системы в периферической крови после операции аортокоронарного шунтирования

Этап                мМЕ/’л	Трийод-     тиооксин        Т3           Т4 । ироксин, тиронин,      нмоль/л’    свободный,   свободный, нмоль/л                    пмоль/л      пмоль/л
Исходный до операции, п=55   1,75±0,24 Сутки после операции	1,8±0,1      100’7±3,9      5,9±1,5      17,6±0,52
1"е,п=112                    0,73±0,07	1,37±0’06      94,1±2,7       5,7±1,4       15,9±0,54
3-и-5-е, п=100               2,08±0,9 8-е-12-е,п=51               1,98±0,19	1,65±0,08     100,7±3’2      6,1±1,5      15,2±0,47 1,74±0,06     109,2±3,3      6,3±1,5      16,4±0,57

*** р<0,001 различия достоверны по сравнению с исходным уровнем отропного гормона более чем в 2 раза по сравнению с пооперационными значениями (р<0,001). К 3-м суткам после кардиохирургического вмешательства содержание центрального гормона тиреоидной системы не отличалось от исходных значений.

Содержание трийодтиронина, наиболее активного в метаболическом отношении гормона, в первые сутки после операции достоверно снижалось, а к 3-5-м суткам послеоперационного периода возвращалось к исходному уровню. Снижение содержания тироксина в крови в первые сутки после хирургического вмешательства регистрировалось на уровне тенденции. В то же время уровень свободных фракций тиреоидных гормонов в плазме не претерпевал существенных изменений.

Тиреоидные гормоны оказывают значительное влияние на функциональное состояние сердечной мышцы, известно их прямое положительное хронотропное и инотропное влияние на миокард. Угнетение тиреоидной функции, регистрируемое к концу ИК, по мнению ряда авторов [11], может обусловить острую сердечную недостаточность. Как считает P.V. Ladenson [10], при гипотиреозе часто наблюдается снижение сократимости миокарда, а также проявления коронарной недостаточности. Обнаруженное нами снижение секреции тиреотропного гормона гипофиза в 1-е-3-и сутки после операции регистрировалось одновременно со снижением уровня Т3. Подобное однонаправленное уменьшение уровня центрального и периферического гормонов тиреоидной системы можно расценивать как нарушение механизмов отрицательной обратной связи по типу гипоадаптоза, возможно, связанного с уменьшением чувствительности тиреотрофов гипофиза. Несмотря на подавление секреции тиреотропного гор мона и уменьшение уровня общего трийодтиронина, содержание свободных фракций гормонов щитовидной железы в крови после операции оставалось практически неизменным. Существует точка зрения, что сама по себе дисрегуляция в системе может быть причиной дезинтеграции контролирующих механизмов [2].

По мнению A. Bianco и его сотрудников [8], как уменьшение тиреотропной активности, так и снижение уровня трийодтиронина в результате блокирования превращения Т4 в Т3 в тканях может быть обусловлено влиянием гипер-кортизолемии.

Большая степень уменьшения содержания Т3 в крови по сравнению с Т4 может свидетельствовать о снижении интенсивности превращения Т4 в Т3 в органах-мишенях. Необходимо подчеркнуть, что основная доля Т3 в результате ферментативного деиодирования при участии Т4-Т3’, 5’-деиодиназы образуется в печени. При нарушении ее функции процессы деиодирования подавляются.

Поскольку печень - основное место расщепления этих гормонов и превращения их в неактивную форму, следовательно, печень может оказывать косвенное воздействие на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. В развитии гепатогенной недостаточности сердца нельзя исключать и влияния ферментных нарушений биотрансформации лекарственных веществ в печени и возможного токсического воздействия продуктов обмена на усиление процессов гликолиза в сердечной мышце.

Барьерно-метаболическая функция гепатоцитов, как известно, обеспечивается в основном мембранно-связанными монооксигеназами. Ферментные системы окисления лекарственных

Таблица 2

Показатели фармакокинетики антипирина после операции АКШ

Этап исследования	Период полувыведения, ч	Клиренс, мл/(кг ■ ч)
Исходный до операции п=49	17,З±1,9З	З7,4±4,1
Сутки после операции
1-е, п=49	21,1±1,78	27,1±2,0
З-и-5-е, п=100	14,8±1,87	З6,6±2,8
8-е-12-е, п=51	14,7±1,4	ЗЗ,З±2,7

* р<0,05; ** р<0,01 различия достоверны по сравнению с исходным уровнем веществ, каталитическим компонентом которых является цитохром Р-450, обладают наибольшей активностью в печени [13, 15].

При оценке фармакокинетики антипирина, которая считается «золотым стандартом» в исследовании метаболизма лекарственных соединений [9], нами выявлено, что период полувыведения антипирина в первые сутки после операции увеличивается, а клиренс достоверно уменьшается (табл. 2). Эти изменения указывают на снижение активности ферментов монооксигеназной системы печени. Замедленная элиминация антипирина на 3-и-5-е сутки после операции сохранялась у 27% больных.

Угнетение цитохром Р-450-зависимых монооксигеназ печени исвязаннныес ним нарушения биотрансформации широкого круга ксенобиотиков в условиях биологической иммунореактивности имеют единые механизмы, связанные с активацией макрофагов и продукцией ими растворимых белковых факторов [5].

Активация иммунной системы всегда имеет место после хирургического вмешательства. Из тканей, подвергшихся травматическому воздействию, выбрасывается огромное количество медиаторов, дающих толчок развитию системной воспалительной реакции. Развитие воспаления в данных условиях необходимо для устранения эндогенных патогенов с последующей регенерацией и восстановлением структуры поврежденных тканей.

Известно, что в начальной, физиологической фазе воспаления посттравматическая клеточная активация приводит к высвобождению цитокинового комплекса первичных медиаторов, которые стимулируют продукцию гепатоцитами острофазовых белков - вторичных медиаторов воспаления. Поскольку изменения количественного соотношения белковых компонентов крови могут быть признаком нарушения регуляции воспалительного ответа, нам представлялось целесообразным исследовать динамику содержания белков, участвующих в разных звеньях воспалительной реакции.

Как показала оценка воспалительного ответа по уровню биохимических маркеров - острофазовых белков (табл. 3), содержание С-ре-активного белка и альфа1-антитрипсина в первые сутки после операции достоверно возрастало (р<0,001), в то время как уровень церулоплазмина достоверно снижался (р<0,001). Падение концентрации альфа2-макроглобулина в первые сутки после операции зарегистрировано на уровне тенденции, а к 3-м суткам оно стало достоверным (р<0,01).

Нарастание концентрации белков-маркеров острофазовой реакции, свидетельствующих о

Таблица 3

Содержание острофазовых белков в крови после аортокоронарного шунтирования

Этап исследования	С-реактивный белок, мг/дл	Альфа1-антитрипсин, мг/дл	Альфа2-макроглобулин, мг/дл	Церулоплазмин, г/л
Исходный до операции, п=55	1,0З±0,17	148,4±4,6	1З5,1±18,6	0,41±0,021
Сутки после операции
	*“	*“		*“
1-е, п=112	12,1±0,45	169,9±2,8	125,4±10,9	0,ЗЗ±0,014
	“*	*“
З-и-5-е, п=100	14,4±0,78	254,0±5,8	11З,2±10,1	0,41±0,01
	“*	*“		“*
8-е-12-е, п=51	4,66±0,50	245,2±4,8	151,5±14,5	0,48±0,012

**р<0,01; ***р<0,001 различия достоверны по сравнению с исходным уровнем развитии воспалительного ответа, отмечалось при одновременном замедлении микросомального окисления в гепатоцитах. Следовательно, с одной стороны, дисрегуляция в тиреоидной системе может ослаблять потенцирующий эффект щитовидной железы на иммунную и монооксигеназную системы непосредственно после операции, а с другой стороны, снижение биотранс-формационной активности печени оказывает влияние на метаболизм тиреоидных гормонов.

В развитии воспаления как защитно-приспособительной реакции на повреждение, как правило, принимают участие системы, обладающие мощным аутоагрессивным потенциалом, поэтому важно, чтобы степень их активации была адекватной степени повреждения тканей и не выходила за рамки физиологической защитной реакции [3].

Снижение содержания церулоплазмина и альфа2-макроглобулина, обладающих иммунно-модулирующей активностью, можно расценивать как неблагоприятный фактор в плане развертывания системного воспалительного ответа и его негативного влияния на функцию монооксигеназ печени. Известно неблагоприятное прогностическое значение сниженного уровня церулоплазмина при одновременном повышении уровня С-реактивного белка, сопутствующее развитию воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде [6].

Показано, что альфа2-макроглобулин связывает и ингибирует все 4 класса протеиназ, а также небольшие биологически активные молекулы разных классов и ускоряет их клиренс. Этот белок считается универсальным модулятором цитокинового ответа.

Ингибирующее влияние на протеиназы нейтрофилов оказывает альфа1-антитрипсин, являющийся важнейшим протеазным ингибитором сыворотки, он удерживает активность протеолитических ферментов в рамках защитной физиологической реакции, препятствуя переходу ее в аутоагрессию. Компенсаторное повышение концентрации альфа1-антитрипсина по нашим данным отмечается к 3-5-м суткам после хирургического вмешательства. В эти же сроки начинает восстанавливаться биотрансформаци-онная активность печени.

При развитии воспаления активация нейтрофилов обычно сопровождается повышением свободнорадикальной активности, обеспечивающей завершенность фагоцитарных реакций, поэтому важнейшими участниками воспалительного ответа являются белки с антиоксидантными свойствами, защищающие клеточные мембраны от свободнорадикального повреждения. Одним из таких белков является церулоплазмин. Он обладает также противовоспалительным и модулирующим влиянием на иммунную реакцию организма, показанным как в модельных системах, так и при клинических исследованиях [7,14]. Применение церулоплазмина для лечения послеоперационных гнойно-септических осложнений и полиорганной недостаточности выявило его особенно благоприятное влияние на паренхиматозную функцию печени [7]. Сниженный в первые сутки после операции уровень церулоплазмина к 3-5-м суткам восстанавливается до исходного, а к 8-12-м суткам превышает дооперационные значения.

Поскольку активированные нейтрофилы при воспалении являются не только источником активных форм кислорода, но и агрессивных протеолитических ферментов, обладающих значительным деструктивным потенциалом, снижение уровня цитохрома Р-450 может быть следствием его протеолитической деградации. Восстановлению биотрансформационной активности системы печеночных монооксигеназ к 3-5-м суткам после операции может способствовать, с одной стороны, увеличение синтеза цитохрома Р-450, а с другой - его стабилизация за счет возрастания антирадикальной активности, обеспечиваемой церулоплазмином, и антипротеоли-тической активности, обеспечиваемой альфа1-антитрипсином.

Сопоставление динамики показателей активности системы биотрансформации лекарственных соединений, маркеров острофазовой реакции и функционального состояния тиреоидной системы после хирургического вмешательства позволяет судить о компенсаторной роли тиреоидной системы, удерживающей воспалительный ответ в рамках физиологической активации, ограничивающей его патогенное влияние на биотрансформационные процессы в печени.

ВЫВОДЫ

• 1.    Уменьшение скорости элиминации антипирина, отражающее ингибирование активности ферментов монооксигеназной системы печени, и снижение деиодирования тироксина в ранние сроки после операции регистрируются одновременно с уменьшением продукции тиреотропного гормона и увеличением концентрации белков-маркеров воспалительного ответа.

• 2.    Снижение продукции альфа2-макроглобули-на и церулоплазмина в первые сутки после хирургического вмешательства вносит вклад в

• 3.    Раннее восстановление исходного баланса нейрогормональных взаимоотношений в тиреоидной системе к 3-5-м суткам после коронарного шунтирования способствует ограничению интенсивности воспалительной реакции и ее ингибирующего влияния на монооксигеназную систему печени.

нарушение регуляции иммуновоспалительного ответа.