Гипотензивный эффект радиочастотной денервации почечных артерий у пациентов с резистентной артериальной гипертонией

Введение. Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и одним из главных факторов риска развития жизнеугрожающих последствий [1]. По резуль- татам большинства эпидемиологических исследований у больных артериальной гипертонией между уровнем АД и риском развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) выявлена сильная и непрерывная зависимость [2]. АГ приво- дит к неблагоприятному прогнозу, который обусловлен поражением органов мишеней (ПОМ) и наличием ассоциированных клинических состояний (АКС), а также неэффективной антигипертензивной терапией (АГТ), что часто требует не только улучшения выявления и лечения лиц с АГ, но и интенсификации мероприятий по первичной профилактике факторов риска (ФР) [2]. Несмотря на прогресс информационных технологий и повсеместное распространение информирующих бюллетеней, рекламных проектов, программ, направленных на первичную и вторичную профилактику ССЗ, по оценкам Всемирной организации здравоохранения 17,5 миллиона человек ежегодно умирает от ССЗ. Из этого числа 7,4 миллиона человек умирает в результате прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС) и 6,7 миллиона человек – в результате развития цереброваскулярных событий [3]. Хотя практическим врачам доступен широкий арсенал антигипертензивных препаратов с разнообразными механизмами воздействия, лишь у 1/3 пациентов (30% женщин и 14% мужчин) удается достигнуть целевых уровней АД [4]. В масштабном рандомизированном исследовании ALLHAT в течение 5 лет подбора АГТ целевых уровней АД не удалось достичь у 34% пациентов, при этом 8% принимали 4 препарата и более [5]. По результатам двойного слепого, рандомизированного исследования VALUE через 4 года достичь целевых уровней АД не удалось у 38 % пациентов [6]. Учитывая высокую распространенность АГ, недостаточную эффективность медикаментозной терапии в достижении целевых уровней АД, невозможность использования максимально высоких дозировок препаратов вследствие развития побочных эффектов, а также гипотезу об увеличении смертности от ССЗ в два раза при повышении систолического АД (САД) на 20 мм рт.ст. или диастолического АД (ДАД) на 10 мм рт.ст. [7], наиболее актуальной становится проблема развития новых, более эффективных и безопасных способов лечения АГ, в том числе и истинно резистентной АГ (РАГ). Эксперты Всероссийского научного общества кардиологов резистентной называют артериальную гипертонию с цифрами АД, выше целевых на фоне длительного приема комбинированной терапии не менее трех препаратов, один из которых диуретик [8]. По эпидемиологической оценке, распространенность РАГ составляет около 15% [9]. Для верификации диагноза резистентной АГ необходимо, прежде всего, 1) проведение амбулаторного суточного мониторирования АД (не пропустить гипертонию «белого халата», отметить приверженность пациента к лечению); 2) информировать пациента о необходимости соблюдения рекомендаций по изменению образа жизни: отказ от курения, снижение потребление соли, исключение малоподвижного образа жизни, использование манжеты соответствующего размера при измерении АД; 3) исключить вторичные формы АГ, в том числе хронические заболевания почек различной этиологии, вазоренальные гипертонии, гипертензии центрального генеза, эндокринные и гипертензии, индуцированные другими препаратами, повышающими АД [10]. После подтверждения резистентной АГ необходимо придерживаться специфических мер по ведению резистентного пациента: адаптация или увеличение дозы АГТ (использование максимально переносимых терапевтических доз препаратов, замена тиазидного диуретика, в частности, на петлевой), добавление агониста минералокортикоидных рецепторов, например, спиронолактона в низких дозах (25-50 мг) в исследовании ASCOT привело к снижению АД в среднем на 21,9/21,5 мм рт.ст. [11], добавления других препаратов (α- и β-адреноблокаторов, антигипертензивных средств центрального действия, прямых вазодилататоров), использование фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов.

С внедрением высоких технологий в клиническую практику врача широко применяются инновационные малоинвазивные рентгенэн-доваскулярные методы профилактики и лечения ССЗ. Среди инвазивных методов лечения резистентной гипертонии все более интенсивно внедряется процедура двусторонней симпатической радиочастотной денервации почечных нервов, расположенных в адвентиции почечных артерий.

Вегетативная нервная система (ВНС) воздействует на механизм повышения АД путем активации симпатической системы (СНС) посредством возбуждающих и ингибиторных рефлексов (баро-, хемо- или механорефлексы) или различных нейрогормонов. Эфферентные волокна СНС почек непосредственно оказывают влияение на регуляцию тонуса сосудистой системы, почечных канальцев и юкстагломерулярного аппарата. Среди механизмов, влияющих на сокращение сосудов посредством стимуляции симпатической системы, выделяют: 1)

стимуляцию β-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата, в результате которой возрастает высвобождение ренина, повышается концентрация в плазме и тканях вазоконстрикторного пептида – ангиотензина II, 2) стимуляцию сосудистых α-адренорецепторов, которые непосредственно индуцируют сокращение сосудов. Более того, при активации СНС происходит реабсорбция натрия в канальцах, что приводит к увеличению общего объема внеклеточной жидкости. В итоге, снижение воздействия эфферентного почечного симпатического тонуса в экспериментальной модели денервации почек ассоциируется с постепенным снижением АД. Таким образом, при повышении активности СНС в почке происходит вазоконстрикция, усиливается секреция ренина, увеличивается реабсорбция натрия и воды, снижаются кровоток и фильтрация [12]. В связи с чем внедрение в практику клиничес-кого врача нового интервенционного метода лечения, такого как катетерная радиочастотная денервация почек для пациентов с резистентной артериальной гипертонией, представляет большой интерес тем, что воздействует на звенья патогенеза путем прерывания эфферентных и афферентных симпатических нервных волокон, расположенных в толще адвентиции почечных артерий. Это, в свою очередь, приводит к снижению симпатического тонуса в почках и, следовательно, снижается уровень АД.

Под рентгенконтролем через бедренный доступ денервационный катетер, подключенный к генератору радиочастотных импульсов низкой энергии, подводят в дистальный отдел почечной артерии и, двигаясь, как по спирали, в проксимальном направлении, наносят серию аппликаций, нагревая стенку артерии до 50-70°С [13]. Тем самым, афферентные и эфферентные нервные волокна, расположенные вдоль адвентиции почечных артерий, прерываются термальным воздействием, индуцированным радиочастотной энергией [14].

Клиническую эффективность и безопасность метода радиочастотной денервации почек у пациентов с РАГ изучали в клинических исследованиях SIMPLICITY [15, 16]. В пилотном исследовании SIMPLICITY HTN-1 приняли участие 50 пациентов, оценивалась возможность применения и безопасность метода; в нем было зафиксировано достоверное снижение АД без существенных осложнений после процедуры. В открытом рандомизированном иссле- довании SIMPLICITY HTN-2 приняли участие 106 из 190 предварительно обследованных и отобранных пациентов с диагнозом резистентной АГ; целью исследования была оценка клинической эффективности денервации почек по данным офисного АД через 6 месяцев, по сравнению с контрольной группой медикаментозной терапии. Терапия оставалась неизменной в течение первых 6 месяцев. Критерии включения были подобными в обоих исследованиях. Резистентную АГ в этих двух исследованиях диагностировали по следующим признакам: офисный уровень САД (среднее из трех измерений) больше 160 мм рт. ст. или 150 мм рт.ст у пациентов с сахарным диабетом; лечение тремя антигипертензивными средствами, в том числе диуретиком; сохранение неконтролируемой АГ после начального 15-дневного периода; достаточная приверженность к лечению, отсутствие тяжелой почечной недостаточности (СКФ более 45 мл • мин-1 • 1,73 м-2). Анатомия почечных артерий должна была соответствовать требованиям выполнения эндоваскулярной денервации: основная почечная артерия с обеих сторон длиной минимум 20 мм и диаметром 4 мм, отсутствие стеноза почечной артерии или процедур реваскуляризации почек в анамнезе. 10-20% предварительно отобранных пациентов были исключены из исследования из-за невозможности выполнения процедуры вследствие анатомических причин. Первичной конечной точкой в обоих испытаниях считалось снижение офисного АД через 6 месяцев после процедуры денервации почек. У 86 из 153 пациентов (когорты исследования SIMPLICITY HTN-1 с удлиненным наблюдением) среднее снижение офисного АД составляло 25/11 мм рт.ст. В исследовании SIMPLICITY HTN-2 среднее снижение офисного АД составляло 32/12 мм рт. ст. Одновременно у 51 пациента контрольной группы (медикаментозное лечение), уровень САД повысился на 1 мм рт. ст., а ДАД осталось без изменений (р <0,0001).

Результаты проспективного слепого рандомизированного клинического испытания Symplicity HTN-3 не показали значимого различия в снижении АД и выявили ряд факторов, возможно влияющих на клиническую эффективность процедуры у больных группы контроля и группы денервации, хотя подтвердили безопасность метода.

Существует Международный Регистр Symplicity, в котором приняли участие паци- енты из 250 стран мира. По полугодовым результатам анализа 1000 пациентов было зафиксировано снижение САД (исходное САД ≥160 мм рт.ст.) у пациентов в реальной клинической практике на 20,2 мм рт.ст. при отличных показателях безопасности (только у 0,8% пациентов за полгода произошли большие нежелательные явления), что согласуется с эффективностью и безопасностью, доказанными в предыдущих исследованиях (Symplicity HTN-1, Symplicity HTN-2 и т.д.).

В 2013 году методика ренальной денервации была включена в Европейские рекомендации по лечению АГ (ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension). В Европейских рекомендациях приведены некоторые данные о дополнительной пользе метода в виде, например, уменьшения артериальной жесткости, обратного развития ГЛЖ и диастолической дисфункции, ренопротекции и положительном влиянии на углеводный обмен. Позиции Европейского общества кардиологов в отношении РДН можно рассмотреть в нескольких обзорах [17, 18], в которых подчеркивается необходимость понимания механизмов эффективности или неэффективности почечной денервации (особенности больного или неэффективная почечная симпатэктомия как таковая), чтобы не выполнять эту процедуру больным с низкой вероятностью ответа.

Проведенные исследования использования ренальной денервации в России показали эффективность и безопасность метода [19, 20]. Существующие разносторонние результаты требуют более детального изучения.

Учитывая существующие данные о механизмах влияния гиперактивации симпатической нервной системы при РАГ, изучение эффектов радиочастотной денервации почечных артерий открывает новые перспективы воздействия на РАГ, что и определяет актуальность настоящего исследования.

Материалы и методы. В исследование, одобренное Этическим Комитетом и утвержденное ученым советом Тюменского кардиологичес-кого научного центра, включались пациенты, подписавшие добровольное информированное согласие для участия в проспективном исследовании. В исследовании приняли участие 40 пациентов с установленным ранее диагнозом РАГ, возраст пациентов от 27 до 70 лет (средний возраст 54,30±10,19 лет), в процентном соотношении мужчины составили 50% испытуемых (20/40), также как и женщины 50%, (20/40). Длительность артериальной гипертонии в среднем 18,63±8,96 лет. Индекс массы тела (ИМТ) пациентов составил в среднем 35,00±6,19 кг/м2. Клиническое и лабораторное обследование проводилось в специализированном отделении артериальной гипертонии во время визитов: исходно, через 1, 3, 6 и 12 месяцев после проведения процедуры РДН ПА. Исключались пациенты с диаметром почечных артерий менее 4 мм и длиной менее 20 мм, с ранее проведенными манипуляциями на почечных артериях (ангиопластика, стентирование) в анамнезе, со стенозом почечных артерий более 50%, со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 45 мл/мин/1,73 м2, сосудистые события (инфаркт миокарда, эпизод нестабильной стенокардии, транзиторная ишемическая атака, инсульт) в течение 6 месяцев до операции, любые вторичные формы гипертонии, тяжелая сопутствующая патология в стадии обострения, беременные и несовершеннолетние пациенты [21]. На начальном этапе проводилось УЗДГ почечных артерий (с целью уточнения диаметра почечных артерий, выявления аномалий расположения сосудов, исключения гемодинамически значимых атеросклеротических поражений артерий) и непосредственно перед самой процедурой – селективная рент-генконтрастная аорто- и ангиография почечных артерий; контроль офисного АД и 24-часовое СМАД выполнялись исходно и через 1, 3, 6 и 12 месяцев после РДН. При этом, обязательным условием являлась неизменная в течение всего периода исследования антигипертензивная терапия, которую составляли либо ингибиторы АПФ (у 25% пациентов), либо блокаторы рецепторов ангиотензина (75%), диуретики (97,5%), блокаторы кальциевых каналов (92,5%), антагонисты альдостерона (90%), бета-адреноблокаторы (87,5%), препараты центрального действия (85%).

Для проведения катетерной денервации почечных артерий в условиях рентгенопераци-онной трансфеморальным доступом использовался низкопрофильный катетер с электродом на кончике и патентованный ВЧ-генератор Symplicity RDN System (Medtronic, США). В среднем число аппликаций на обе артерии составило 12,85±2,27, мощностью 8 ватт, температурой 60°С, длительность процедуры в среднем 68,00±10,93 минут.

Таблица

Динамика артериального давления до и после проведения РДН по показателям офисного и суточного мониторирования АД

Анализ данных исследования проводился с использованием статистического пакета программы «STATISTIСA» (версия 21.0). Данные были представлены в виде M±SD (среднее ± среднее квадратичное отклонение). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин использовался непарный двухвыборочный t-критерий Стьюдента. Для оценки динамических изменений внутри групп для количественных признаков применяли непараметрический критерий Вилкоксона для парных величин. Для всех проведенных анализов различия считались статистически значимы при двустороннем уровне значимости р<0,05 (р<0,01; р<0,001), тем самым минимальная достоверность различий составила 95%.

Результаты. После проведения ренальной денервации ни у одного из 40 пациентов не было получено послеоперационных осложнений от вмешательства. Гипотензивный эффект РДН ПА по офисному САД и ДАД был отмечен через месяц после проведения РДН и сохранялся в течение всего периода наблюдения. Полученные результаты влияния РДН ПА на показатели офисного АД и СМАД исходно и через год представлены в таблице.

По результатам проведенного исследования установлено статистически значимое (р=0,01-0,001) снижение уровня АД через 12 месяцев после проведения РДН ПА. При этом наиболее существенное снижение уровня АД зафиксировано для показателей офисного АД: САД - ∆ -32,56±19,53 мм рт.ст. (р=0,001), ДАД

– ∆ -18,96±10,89 мм рт.ст. (р=0,001). Данные СМАД также подтвердили снижение как дневного, так и ночного уровня АД, хотя изменения оказались более выраженными среди показателей САД: ∆ САД дневного общего -12,64±12,57 мм рт.ст. (р=0,001), ∆ САД среднего дневного 12,00±14,05 мм рт.ст. (р=0,001), ∆ САД среднего ночного -13,43±14,00 мм рт.ст. (р=0,001).

Данные одногодичного наблюдения показали, что с течением времени после проведения денервации по данным СМ АД происходит снижение артериального давления даже у тех пациентов, которые в первой конечной точке (3 месяца) не реагировали на вмешательство. Из 40 пациентов к третьему месяцу наблюдения удалось достигнуть снижение АД у 47,5 % пациентов, к шестому месяцу ответили на вмешательство 62,5% пациентов, через 1 год у 78,5% пациентов отмечалась прогнозируемая динамика снижения АД. По динамике АД наблюдалось достоверное снижение средне-суточного АД со второй конечной точки (6 месяцев): ∆ АД -5,32±15,97/-3,55±11,04 (р<0,05), ∆ АД -12,64±12,57/-6,54±9,60 мм рт. ст. (р=0,01). Одногодичные результаты представлены на рисунке.

Примечание: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление. Цифрами представлены абсолютные значения разности средних значений артериального давления после вмешательства, в мм рт. ст.

Степень снижения АД по данным СМАД

Заключение. РДН ПА является эффективным методом лечения больных резистентной артериальной гипертонией, суммарный гипотензивный эффект которого имеет тенденцию к увеличению проявления эффекта от процедуры ближе к концу первого года наблюдения. Полученные результаты безопасности и гипотензивной эффективности процедуры совместно с медикаментозной терапией требуют более длительного и детального наблюдения с целью дальнейшего внедрения в клиническую практику врача.