Гомоцистеинемия у пациентов с артериальной гипертензией и цереброваскулярными осложнениями

В настоящее время среди факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений определенное место заняла гипергомоцистеинемия (ГГЦ) – повышение уровня гомоцистеина в крови.

ГГЦ является независимым предиктором развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений [2, 3]. Получены доказательства, что ГГЦ ассоциируется с инсультом [2, 8]. Мета-анализ показал наличие достоверной положительной связи между уровнем гомоцистеина в плазме крови и инсультом во всех возрастных группах, независимой от курения, уровня холестерина и артериальной гипертензии (АГ) [4]. К тому же концентрация общего гомоцистеина является сильным независимым предиктором как впервые развившегося, так и повторного инсульта [7]. ГГЦ при сочетании с другими ФР, такими как курение или АГ, усиливает действие последних [2]. Известно, что ГГЦ способствует нарушению когнитивных функций [3, 14]. ГГЦ также связана с развитием хронической церебральной недостаточности [2].

Установлена связь между повышением артериального давления (АД), особенно систолического, и уровнем гомоцистеина в плазме крови [9, 12] . Получены данные о повышении концентрации гомоцистеина у пациентов с АГ в сравнении с контрольной группой лиц с нормальным АД [8]. Повреждение почек у больных АГ является дополнительным фактором, приводящим к ГГЦ [12].

Цель данной работы: определение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови и изучение ее взаимосвязи с нарушением липидного обмена и ТИМ сонных артерий у пациентов с АГ и цереброваскулярными осложнениями по ишемическому типу.

Материал и методы

Обследовано 162 пациента с АГ 1–3-й степени, из них 84 (51,8%) мужчины и 78 (48,2%) женщин в возрасте от 40 до 70 лет, средний возраст – 57,4 года (95% ДИ 56,30– 58,60). Основные критерии включения больных в исследование: острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу или транзиторная ишемическая атака (ТИА), перенесенные в течение предшествующих 1–6 мес. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в проспективном наблюдении.

В исследование не включали больных с перенесенным инфарктом миокарда, инсультом по геморрагическому типу, стенокардией III и IV функционального класса (ФК), фибрилляцией предсердий, хронической сердечной недостаточностью выше II ФК, сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью. Поскольку известно, что уровень гомоцистеина высок у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, гипотиреозом [1, 2], а также онкологическими заболеваниями [2, 13], данные нозологии явились критериями исключения. ГГЦ также способствуют некоторые лекарственные средства – метотрексат, метилпреднизолон, эстроген-содержащие контрацептивы, противосудорожные, фибраты, гидрохлортиазид, бигуаниды [1], поэтому пациенты, получающие лечение этими препаратами, в исследование не входили.

Лабораторные исследования включали определение в крови уровня глюкозы, креатинина, общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) с последующим расчетом ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) производился по формуле Кокрофта–Голта.

Концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием набора реагентов фирмы “Ахis-Shield Diagnostics Ltd.” (Великобритания). Поскольку ГГЦ может быть вызвана курением [1, 8], чрезмерным потреблением алкоголя и кофе, психоэмоциональными нагрузками [1, 2], забор крови из локтевой вены производился утром натощак. Пациентам было рекомендовано воздержаться от курения в утренние часы.

Полученные образцы сыворотки замораживались и сохранялись при температуре –84 °С в течение 3–4 мес. до выполнения исследования. Увеличение концентрации гомоцистеина свыше 15 мкмоль/л расценивалось как ГГЦ.

У всех пациентов оценивали толщину комплекса интима-медиа в общей сонной артерии на расстоянии 1 см от ее бифуркации методом ультразвуковой допплерографии в В-режиме. Использовали эхокардиограф Acuson 128ХР/10с (США).

Полученные данные обработаны с помощью компьютерной программы STATISTICA for Windows. Количе-

90% -I

80%-

70%-

60%-

50%-

40%-

30%-

20%-

10%-

0%-

Рис. 1. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови у пациентов с АГ и цереброваскулярными осложнениями

90%-1

80%-

70%-

60%-

50% -

40%-

30%-

20%-

10% -    1,2% 1,3%

нормальный повышенный

Рис. 2. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови у пациентов с ОНМК и ТИА

пониженный

мкмоль/л [2, 13].

В проведенном нами исследовании повышение уровня гомоцистеина в сыворотке крови выявлено у подавляющего большинства больных – у 133 (82,1%), нормальная концентрация гомоцистеина отмечена всего у 27 (16,7%) пациентов, пониженная – у двоих (1,2%), рисунок 1. Умеренная гиперго-моцистеинемия выявлена у 53 (39,8%) из 133 пациентов с ГГЦ, а средняя – у 18 (13,5%).

Среднее значение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови составило 24,2 мкмоль/л (95% ДИ 22,68– 25,83 мкмоль/л), минимальное – 3,1 мкмоль/л, максимальное – 50,0 мкмоль/л.

Известно, что на концентрацию гомоцистеина оказывают влияние возраст, пол, гормональный фон, например, период менопаузы у женщин [1]. Также ГГЦ может быть обусловлена генетическими дефектами ферментов, обеспечивающих процессы обмена гомоцистеина [2], дефицитом витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты [1, 3, 10]. В нашем исследовании выявлена прямая корреляция меж- ственные показатели представлены в виде средних с указанием 95% ДИ. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывалось абсолютное число и относительная величина в процентах (%). Для проверки совпадения распределения исследуемых количественных показателей с нормальным в группах пользовались критериями согласия Колмогорова–Смирнова и Шапиро– Уилка. Так как закон распределения исследуемых числовых показателей отличался от нормального, достоверность различий парных независимых совокупностей проверяли при помощи U-критерия Манна–Уитни. Для определения существования связей между параметрами вычисляли коэффициент корреляции Спирмена (r). Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Гомоцистеин – серосодержащая аминокислота, промежуточный продукт обмена аминокислот метионина и цистеина. В плазме крови здорового человека концентрация гомоцистеина составляет от 5 до 15 мкмоль/л. ГГЦ диагностируется в случае превышения уровня 15 мкмоль/л. Степень ГГЦ считают умеренной при концентрации гомоцистеина 15–30 мкмоль/л, средней – при концентрации 30–100 мкмоль/л, тяжелой – более 100

ду уровнем гомоцистеина в сыворотке крови и возрастом больных – r=0,3633; р=0,0000.

Пациентов разделили на 2 группы в зависимости от вида цереброваскулярных осложнений. 1-я группа состояла из 82 (50,6%) пациентов, которые перенесли острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу, 2-ю группу составили 80 (49,4%) больных с транзиторной ишемической атакой (ТИА). Обе группы принципиально не отличались по возрасту, липидному профилю крови и ТИМ сонных артерий (табл. 1).

Нами обнаружено значимое различие только по уровню креатинина: у больных с ОНМК его концентрация была выше, чем у пациентов с ТИА. Соответственно, СКФ была ниже у больных с перенесенным ОНМК.

По данным некоторых авторов, уровень гомоцистеина значительно выше у пациентов с ишемическим инсультом, чем у больных с ТИА [6]. Однако в нашем исследовании среднее значение гомоцистеина у пациентов с ТИА было столь же высоким, как и у больных с ОНМК и составило 24,5 мкмоль/л (95% ДИ 21,83–27,04 мкмоль/л) и 24,1 мкмоль/л (95%-й ДИ 22,21–25,94 мкмоль/л) соответственно (р=0,6367), независимо от более высокой концентрации креатинина у пациентов с ОНМК, чем у больных с ТИА. Это свидетельствует о том, что ГГЦ у обследованных пациентов обусловлена не повышением уровня

Таблица 1

Сравнительная характеристика групп пациентов с АГ и цереброваскулярными осложнениями

Показатели	Пациенты 1-й группы, с ОНМК, n=82	Пациенты 2-й группы, с ТИА, n=80	р
Мужчины	43 (52,4%)	41 (51,2%)	0,88
Женщины	39 (47,6%)	39 (48,7%)	0,88
Возраст, лет	57,98 (95% ДИ 56,51–59,44)	56,91 (95% ДИ 55,12–58,71)	0,56
Креатинин, мкмоль/л	103,40 (95% ДИ 99,39–107,41)	92,26 (95% ДИ 89,40–95,13)	0,0001*
СКФ, мл/мин	90,01 (95% ДИ 84,60–95,43)	100,00 (95% ДИ 94,23–105,77)	0,016*
ОХС, ммоль/л	6,40 (95% ДИ 6,18–6,62)	6,40 (95% ДИ 6,23–6,58)	0,92
ТГ, ммоль/л	1,77 (95% ДИ 1,66–1,89)	1,71 (95% ДИ 1,63–1,79)	0,69
ЛПНП, ммоль/л	4,41 (95% ДИ 4,23–4,61)	4,38 (95% ДИ 4,24–4,53)	0,82
ЛПОНП, ммоль/л	0,81 (95% ДИ 0,75–0,86)	0,78 (95% ДИ 0,74–0,81)	0,61
ЛПВП, ммоль/л	1,18 (95% ДИ 1,14–1,23)	1,24 (95% ДИ 1,19–1,29)	0,16
ТИМ, мм	1,17 (95% ДИ 1,13–1,21)	1,14 (95% ДИ 1,10–1,18)	0,35

Примечание: * – статистически значимые различия.

Таблица 2

Корреляции между показателями липидного обмена и концентрацией гомоцистеина в сыворотке крови у пациентов с АГ и цереброваскулярными осложнениями

Показатели липидограммы	Все обследованные пациенты, n=162	Пациенты 1-й группы, с ОНМК, n=82	Пациенты 2-й группы, с ТИА, n=80
Общий ХС	r=0,3368, p=0,0000*	r=0,3854, p=0,0003*	r=0,3121, p=0,0048*
ТГ	r=0,5449, p=0,0000*	r=0,7120, p=0,0000*	r=0,4735, p=0,0000*
ЛПНП	r=0,1678, p=0,0328*	r=0,1744, p=0,1171	r=0,1554, p=0,1686
ЛПОНП	r=0,5466, p=0,0000*	r=0,7124, p=0,0000*	r=0,4748, p=0,0000*
ЛПВП	r=0,3288, p=0,0000*	r=0,4212, p=0,0001*	r=0,3069, p=0,0056

Примечание: * – статистически значимые корреляции.

креатинина крови, а другими механизмами. Можно считать, что ТИА является не менее серьезным цереброваскулярным осложнением, чем ОНМК, а ГГЦ при ТИА отражает выраженность атеросклеротического процесса в сосудах головного мозга. В то же время ГГЦ у пациентов с ТИА выявлялась реже, чем у больных, перенесших ишемический инсульт (рис. 2), что можно объяснить формированием постинсультных изменений у пациентов с ОНМК.

Главными факторами, определяющими концентрацию гомоцистеина в крови, являются функция почек [1, 2] и активность ферментов, обеспечивающих метаболизм гомоцистеина [10]. Нарушение функции почек приводит к развитию ГГЦ за счет нарушения выведения гомоцистеина из организма и нарушения его окислительного расщепления в почке [2]. В нормальных условиях не связанный с белками гомоцистеин фильтруется в клубочках, а затем реабсорбируется в почечных канальцах и уже в клетках почки подвергается оксидативному расщеплению. Известно, что имеется сильная позитивная корреляция между гомоцистеинемий и уровнем креатинина в сыворотке крови [2]. Прямая корреляция между концентрациями гомоцистеина и креатинина установлена и в нашем исследовании: r=0,3060; р=0,0001. Соответственно, отмечена обратная корреляция гомоцистеинемии со скоростью клубочковой фильтрации: r=–0,2606; р=0,0008.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что в условиях in vitro гомоцистеин оказывает влияние на синтез холестерина в клетках печени и эндотелия [2], поскольку гомоцистеин стимулирует экс- прессию гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМК-КоА-редуктазы) – ключевого фермента синтеза холестерина. Доказано, что это влияние проявляется именно в условиях ГГЦ. Также установлено, что ГГЦ ведет к накоплению в межклеточном пространстве ЛПНП. В исследованиях in vitro обнаружено усиление окисления ЛПНП под действием гомоцистеина [2], что является одним из проявлений окислительного стресса.

В нашем исследовании уровень гомоцистеина положительно коррелировал с концентрацией общего ХС в сыворотке крови – r=0,336830; р=0,000012. Кроме того, выявлена прямая корреляционная зависимость между концентрацией гомоцистеина и показателями липидо-граммы (табл. 2). Полученные нами результаты согласуются с данными других исследователей [2, 11], обнаруживших связь между ГГЦ и повышением уровня общего ХС сыворотки крови.

Однако в нашем исследовании оказалось, что у больных с ОНМК уровень гомоцистеина положительно коррелировал не только с концентрацией ХС ЛПНП и ЛПОНП, но и с ХС ЛПВП, обладающим антиатерогенным действием. Тем не менее, корреляция между уровнем гомоцистеина и атерогенными фракциями липидов – ТГ и ЛПОНП – определена как более сильная и значимая.

Полагают, что ГГЦ может усиливать процессы, приводящие к накоплению липидов в интиме артерий. Влияние гомоцистеина на увеличение толщины интимы артерий наблюдали в эксперименте у крыс [2]. В условиях ГГЦ отмечено усиление пролиферации гладкомышечных клеток стенки сосудов благодаря митогенным свойствам гомоцистеина [5]. В данном исследовании была установлена прямая корреляционная зависимость между величиной уровня общего гомоцистеина сыворотки крови и ТИМ общей сонной артерии (r=0,2926; р=0,0002), что подтверждает предположение о значимости роли ГГЦ в патогенезе поражения сосудистой стенки.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что уровень концентрации гомоцистеина в сыворотке крови отражает степень метаболических нарушений и изменений сосудистой стенки сонных артерий и, вероятно, стенки церебральных артерий на фоне атерогенной дислипидемии. Следовательно, ГГЦ может быть использована в качестве дополнительного и независимого прогностического маркера развития как сердечно-сосудистых, так и цереброваскулярных осложнений. В настоящее время уровни гомоцистеина у больных АГ, осложненной ОНМК и другой цереброваскулярной патологией, находятся в стадии изучения, что в дальнейшем может способствовать решению проблемы профилактики инсульта.

Выводы

• 1.    Гипергомоцистеинемия выявлена у 82,1% пациентов с АГ и цереброваскулярными осложнениями. Концентрация гомоцистеина составила в среднем 24,2 мкмоль/л (95% ДИ 22,68–25,83 мкмоль/л).

• 2.    Установлена прямая корреляционная зависимость между концентрацией гомоцистеина в сыворотке крови и показателями липидного обмена: общим ХС (r=0,3368; p=0,0000), ТГ (r=0,5449; p=0,0000), ЛПНП (r=0,1678; p=0,0328), ЛНОП (r=0,5466; p=0,0000), ЛПВП (r=0,3288; p=0,0000).

• 3.    Выявлена прямая корреляция между уровнем гомоцистеина в сыворотке крови и концентрацией креатинина крови (r=0,3060; р=0,0001) и обратная корреляция – между уровнем гомоцистеина и скоростью клубочковой фильтрации (r=–0,2606; р=0,0008).

• 4.    Концентрация гомоцистеина в сыворотке крови положительно коррелирует с ТИМ общей сонной артерии (r=0,2926; р=0,0002).