Гормонально-метаболические особенности у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия

Рак эндометрия (РЭ) занимает первое место по частоте среди опухолей женских половых органов в развитых странах и второе место в развивающихся странах. За последние 20 лет заболеваемость РЭ в России увеличилась в 2 раза и составляет 28,5 случая на 100 тыс. населения. Наличие нейроэндокринных нарушений (ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет) относят к факторам риска развития рака эндометрия [1, 13, 15, 16]. Высокая частота РЭ у женщин на фоне метаболического синдрома (МС) обусловливает необходимость изучения гормонально-метаболических параллелей у больных раком эндометрия [8]. Риск возникновения РЭ на фоне метаболического синдрома возрастает в 2–3 раза [4]. Это обусловлено усугублением инсулинорезистентности, леп-тинорезистентности, возрастанием продукции андрогенов яичниками, формированием стойкой ановуляции, и, как следствие, прогрессировани- ем патологических изменений в эндометрии [1, 21]. Механизмами, опосредующими влияние МС на развитие РЭ, являются способность инсулина стимулировать активность ароматазы, повышать активность инсулиноподобных факторов роста и подавлять экспрессию ИФР-связывающих белков в ткани эндометрия, усиливать стероидогенез в яичниках, снижать в печени продукцию глобулина, связывающего половые стероиды [1, 19]. Следовательно, только комплексный подход с учетом сложных взаимоотношений стероидных, гипоталамических и метаболических гормонов позволит углубить представление о некоторых эндокринных факторах, способствующих возникновению гиперпластических процессов и РЭ [3, 4, 6].

Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей гормонального и энергетического статуса у больных с пролиферативными процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома.

Материал и методы

В работе проанализированы результаты обследования 138 пациенток с пролиферативными процессами в эндометрии. В первую группу вошли 78 пациенток с гистологически верифицированным диагнозом аденокарциномы эндометрия. Вторую группу составили 60 пациенток с гиперпластическими изменениями в эндометрии. Для изучения особенностей патологических изменений эндометрия в зависимости от общего статуса пациентки сравниваемых групп были разделены на 2 подгруппы: с наличием метаболического синдрома (1а и 2а) и без него (1б и 2б).

Индекс массы тела рассчитывался по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м). Исследование углеводного обмена проводилось путем определения уровня инсулина натощак, глюкозы крови натощак глюкозооксидазным методом на анализаторе «ТHERMO LABSYSTEMS». Исследование липидного обмена – определение уровня холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) – проводилось на биохимическом многоканальном анализаторе «Конелаб 20». Гормональные исследования – определение лютеинезирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Е2), тестостерона, прогестерона, инсулина, лептина, грелина, уровня сексстероидсвязывающего глобулина – проводились методом иммунофер-ментного анализа. Концентрацию гормонов определяли с помощью методов радиоиммунного анализа и иммуннорадиометрического анализа с использованием коммерческих наборов фирмы «CIS Bio Int.» (Франция) и «Immunoteh» (Чехия). Подсчет радиоактивности полученных проб осуществляли на гамма-счетчике «Clini Gamma» (LKB, Швеция). Расчет содержания гормонов в образцах сыворотки крови проводили в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя наборов. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием пакета прикладных программ «Excel 2000», «Statistica 6.0». Результаты представлены в таблицах в виде M±m, где М – среднее выборочное, m – ошибка среднего. При статистической обработке результатов использовали следующие методы: критерий Шапиро-Вилкс – для оценки распределения; критерий Стьюдента – для оценки достоверности различий между группами при нормальности распределения признака; критерий Манна– Уитни – для оценки значимости различий между группами при отсутствии нормальности распределения признака; односторонний критерий Фишера – для оценки значимости различий между группами по качественным признакам.

Результаты исследования

Средний возраст больных в группах значительно не различался и составил 52,12 ± 0,64 и 54,21 ± 0,89 года соответственно. В первую «а» группу вошли 52 больные раком эндометрия с метаболическим синдромом, у которых среднее значение ИМТ составило 36,8 ± 0,45, в Iб группу – 26 больных раком эндометрия без метаболического синдрома, среднее значение ИМТ – 27,5 ± 21 кг/м. Во 2а группе ИМТ составил 39,1 ± 0,78, во 2б – 25,9 ± 0,54.

При анализе метаболического статуса у пациенток исследуемых групп было выявлено (табл. 1), что содержание ХС у больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома было достоверно выше по сравнению с больны-

Таблица 1

Показатель	Рак эндометрия		Гиперплазия эндометрия
	Группа 1а (n=52)	Группа 1б (n=26)	Группа 2а (n=32)	Группа 2б (n=28)
ХС, ммоль/л	6,45±0,99 *	4,45±0,86	5,73±0,32	4,12±0,99
ТГ, ммоль/л	2,32±0,65 *	0,81±1,10	1,96±0,57 **	0,68±0,67
ХС-ЛПВП, ммоль/л	1,12±0,89	1,54±0,97	1,21±0,43	1,32±0,45
ХС-ЛПНП, ммоль/л	4,51±0,99*	2,65±1,11	3,58±0,66	3,02±0,51
Гликемия натощак, ммоль/л	5,9±0,75 *	3,46±0,75	4,8±0,63	3,6±0,89

Примечание: * – различия статистически значимы по сравнению с больными РЭ без МС (p<0,05); ** – различия статистически значимы по сравнению с больными ГП без МС (р<0,05).

Таблица 2

Характеристика метаболического статуса (M±m)

Характеристика гормонального статуса (M±m)

Показатель	Рак эндометрия		Гиперплазия эндометрия
	Группа 1а (n=52)	Группа 1б (n=26)	Группа 2а (n=32)	Группа 2б (n=28)
ЛГ, ЕД/мл	16,3 ± 3,6	15,31 ± 3,3	15,43 ± 4,81	14,98 ± 3,8
ФСГ, ЕД/мл	40,93 ± 0,59*	62,15 ± 1,5	52,43 ± 5,87	58,9 ± 23,92
ЛГ/ФСГ	0,39 ± 0,035*	0,24 ± 0,069	0,29 ± 0,012	0,25 ± 0,05
ПрЛ, нг/мг	7,2 ± 1,19*	4,75 ± 3,34	9,85 ± 2,7	7,88 ± 2,76
Эстрадиол, нмоль/л	174,29 ± 20,35	172,9 ± 32,7	187,21 ± 4,98	165,6 ± 8,44
SHBG, нмоль/л	44,9 ± 7,73*	81,6 ± 11,76**	51,8 ± 8,95	58,9 ± 7,58
Прогестерон, нг/мл	0,525 ± 0,51***	0,55 ± 0,41***	0,95 ± 0,54	1,0 ± 0,18
Тестостерон, нг/мл	1,74 ± 1,17*	1,07 ± 0,17	1,7 ± 1,6**	0,56 ± 0,12

Примечание: * – различия статистически значимы по сравнению с больными РЭ без МС (p<0,05); ** – различия статистически значимы по сравнению с больными ГП без МС (р<0,05); *** – различия статистически значимы по сравнению с больными ГП с МС (p<0,05).

ми РЭ без МС и пациентами с гиперпластическими процессами в эндометрии на фоне МС (р=0,015). Уровень ТГ в группе РЭ с МС был в 2 раза выше, чем при ГП с МС, и практически в 4 раза выше, чем в группе больных РЭ без МС. Уровень ХС-ЛПВП в группах РЭ и ГП на фоне МС был несколько ниже, чем у пациенток без МС, тогда как показатель ХС-ЛПНП в группе РЭ с МС был значимо выше, чем у больных РЭ без МС. Уровень гликемии при РЭ с МС был достоверно выше, чем у больных РЭ без МС.

Таким образом, для больных раком эндометрия и гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома характерны значительные нарушения липидного обмена, которые характеризуются более высокими показателями содержания в сыворотке крови атерогенных фракций липидов (холестерин, ХС-ЛПНП) и низкими показателями антиатерогенных фракций (ХС-ЛПВП). Увеличение уровня гликемии натощак в исследуемых группах является серьезным фактором риска развития нарушений углеводного обмена. У больных с ГП на фоне метаболического синдрома выявлены аналогичные, но менее выраженные изменения.

При оценке гормонального статуса в исследуемых группах было выявлено, что содержание лютеотропного гормона у пациенток с РЭ на фоне МС было выше, чем у больных РЭ без метаболического синдрома, а в группе с гиперпластическими процессами на фоне МС значимо выше, чем при ГП без метаболического синдрома (табл. 2).

Уровень фолликулостимулирующего гормона у пациенток с РЭ на фоне МС был ниже, чем при раке без метаболического синдрома. Индекс ЛГ/ФСГ был достоверно выше в группе пациенток с РЭ на фоне метаболического синдрома в сравнении с группой РЭ без метаболических расстройств. Уровень тестостерона у пациенток РЭ с метаболическим синдромом был выше, чем у больных РЭ без метаболического синдрома, и практически не различался в группах РЭ и ГП без метаболического синдрома, тогда как уровень прогестерона был статистически значимо ниже у пациенток с РЭ и ГП на фоне

Таблица 3

Показатель	Рак эндометрия		Гиперплазия эндометрия
	Группа 1а (n=52)	Группа 1б (n=26)	Группа 2а (n=32)	Группа 2б (n=28)
Инсулин, МЕ/мл	35,25 ± 0,29*	14,49 ± 0,56	29,83 ± 0,39	14,82 ± 0,19
Лептин, нг/мл	87,45 ± 0,65	16,81 ± 2,10**	72,56 ± 0,77	15,68 ± 0,67
Грелин, нг/мл	105,11 ± 0,79	104,54 ± 0,88	106,23 ± 0,45	105,32 ± 0,89

Примечание: * – различия статистически значимы по сравнению с больными РЭ без МС (p<0,05); ** – различия статистически значимы по сравнению с больными ГП с МС (p<0,05).

Характеристика уровня гормонов метаболического баланса (M±m)

метаболического синдрома по сравнению с группами РЭ и ГП без метаболических расстройств (р=0,045). Содержание пролактина было достоверно выше в группах пациенток с ГП на фоне МС при сравнении с больными РЭ с метаболическим синдромом и в 2 раза выше в сравнении с группой РЭ без метаболического синдрома. Уровень эстрадиола был выше в группе ГП на фоне метаболического синдрома по сравнению с пациентками РЭ. Что касается уровня SHBG, то наибольшие показатели были выявлены в группах больных раком эндометрия без МС, а наименьшие в группе РЭ с метаболическим синдромом. Анализ особенностей гормонального статуса выявил, что у больных РЭ и ГП с метаболическим синдромом отмечалась гипертестостеронемия в 65 %, гипопрогестеро-немия – в 71 %, гиперпролактинемия – в 58 % случаев, а также повышение базального уровня ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ, снижение уровня SHBG и ФСГ по сравнению с больными без МС.

Анализ уровня гормонов энергетического статуса выявил, что уровень инсулина был в 2,5 раза больше в группе больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома по сравнению с РЭ без метаболических нарушений, а у пациенток с ГП на фоне МС в 2 раза выше, чем в группе ГП без метаболического синдрома (табл. 3). В группе больных РЭ с метаболическими нарушениями уровень лептина был выше, чем у больных ГП с МС, и в 6 раз выше, чем в группах РЭ и ГП без метаболического синдрома. При этом отмечался большой диапазон колебания лептина внутри группы РЭ на фоне метаболического синдрома – от 21,65 до 120, 67 нг/мл.

Таким образом, для больных раком эндометрия и гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома характерна высокая частота гиперинсулинемии, гиперлептинемии, тогда как показатели грелина во всех группах были в среднем идентичны.

У большинства больных раком эндометрия вследствие повышения активности гипоталамуса наблюдаются нарушения в гормональной и энергетической системах [2, 3]. Согласно полученным данным показатели гормонального статуса у пациенток с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома значительно отличаются от аналогичных показателей в случае отсутствия метаболического синдрома. Выяснилось, что изменения гормонального статуса характеризуются высокой частотой нарушений с развитием состояния гиперэстрогении, ги-попрогестеронемии, гипертестостеронемии, гиперинсулинемии, гиперлептинемии. Кроме того, отмечается повышение базального уровня ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ и снижение содержания ФСГ. Гиперэстрогенемия у пациенток на фоне метаболического синдрома обусловлена более активным метаболизмом половых стероидных гормонов в жировой ткани вследствие усиления периферической конверсии эстрона, а также за счет снижения выработки SHBG в печени [1, 8]. Как известно, при метаболическом синдроме за счет избыточной массы тела происходит усиление внегонадного образования эстрона из андрогенов и ингибирование циклической секреции ЛГ. Об относительной гиперэстрогенемии у больных РЭ и ГП с МС свидетельствует достаточно выраженное снижение уровня прогестерона, что созвучно ранее полученным данным

• [6 ]. Повышение уровня эстрогенов, и прежде всего неактивной фракции эстрона, приводит к гиперсенсибилизации аденогипофиза по отношению к люлиберину, увеличивает продукцию гипоталамусом и самого люлиберина, вследствие чего повышается уровень ЛГ, нарушается

соотношение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ, что приводит к повышению продукции андрогенов и нарушению фолликулогенеза. Нарушение стероидогенеза и изменение уровня ЛГ и SHBG вызывают также гипертестостеронемию за счет повышения свободного тестостерона крови при нормальной секреции кортизола и АКТГ у женщин на фоне метаболического синдрома [9, 14].

По данным литературы, патогенез метаболического синдрома может быть представлен как последовательность изменений в жировой ткани, печени и мышцах в отличие от существовавшей ранее концепции, отводившей основную роль интраабдоминальной жировой ткани. Полученные данные свидетельствуют, что у пациенток с пролиферативными процессами на фоне МС отмечается значительное повышение уровня атерогенных фракций липидов (холестерина, ХС-ЛПНП). Активность липосинтетических ферментов обусловливает развитие триглицери-демии. Наиболее значительным изменениям в липидном обмене у женщин с МС подвергается фракция холестерина, как регулятора жидкости биослоя клеток, усиливается микросвязь биослоя. Встраивание холестерина в мембраны клеток вызывает изменение их структуры и активности ферментов [5, 12, 20].

У пациенток с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома отмечено изменение не только липидного спектра крови, но и углеводного обмена. В этом процессе доминирующая роль принадлежит неферментативному аутоокислительному гликолизированию и окислительному стрессу [10]. У пациенток с МС отмечена выраженная инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия. Согласно данным литературы, инсулинорезистентность развивается последовательно – сначала в печени и мышцах, и только при накоплении большого количества липидов в адипоцитах, увеличении их размеров происходит развитие инсулино-резистентности в жировой ткани [15, 16, 20]. Выявленное нарастание уровня инсулина и инсулинорезистентности происходит параллельно с увеличением ИМТ и абдоминального типа ожирения и, возможно, является причиной повышения уровня тестостерона и лептина.

Известно, что гиперинсулинемия обусловливает нарушения секреторной динамики ЛГ, что подтверждается наличием инсулиновых рецепторов в гипофизе и стимуляцией секреции гонадотропинов в ответ на введение инсулина [7, 9]. Состояние гиперинсулинемии вызывает преждевременную блокаду роста фолликулов, приводя к хронической ановуляции, а стимулирующее взаимодействие инсулина с ЛГ является одним из ключевых параметров пролиферации эндометрия [17]. Кроме того, гиперсекреция ЛГ и инсулина приводит к дисрегуляции андроген-продуцирующих ферментов и повышению выработки андрогенов яичниками и надпочечниками, с развитием гипертестостеронемии и дегидроэпиандростеронемии [14, 18].

Исследования последних лет позволили идентифицировать инсулинозависимый гормон – лептин. Динамика его уровня в значительной степени коррелирует с тяжестью метаболических расстройств и с концентрацией в организме соматотропного гормона. В настоящее время исследуются механизмы влияния лептина на формирование пролиферативных процессов в эндометрии [7, 11]. В представленном исследовании показано, что в патогенезе пролиферативных процессов на фоне метаболического синдрома лептин играет существенную роль, оказывая, вероятно, либо прямое воздействие на рецепторы лептина в яичниках, либо опосредованное, через метаболические нарушения и инсулинорезистентность [13]. Кроме того, выявлено, что повышение уровня лептина в крови у пациенток с метаболическим синдромом взаимосвязано с увеличением атерогенных фракций липидов и снижением ХС-ЛПВП. Это свидетельствует о возможности прямого влияния лептина на метаболизм углеводов и жиров. Взаимосвязь гиперлептинемии и гипертриглицеридемии характеризует энергетический резерв жировой ткани, основного источника синтеза лептина и триглицеридов в организме, так как известно, что синтез лептина в адипоцитах непосредственно связан с содержанием в них триглицеридов.

Таким образом, состояние гормонального гомеостаза и энергетического баланса у больных раком эндометрия и гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома характеризуется высокой частотой нарушений с развитием состояния гипертестостеронемии, гипопрогестеронемии, гиперинсулинемии, гиперлептинемии, инсулинорезистентности, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, что свидетельствует о наличии гормональнометаболических параллелей у больных с пролиферативными процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома.