Характеристики рака предстательной железы, выявленного в условиях первичной (систематической) и повторной биопсии, и их оценка после радикальной простатактомии

Текущие исследования показывают, что у 20-40% пациентов при диагностике рака предстательной же лезы (РПЖ) необходимо проведение более одной био псии ПЖ (БП) [1]. Повторные БП производят у паци ентов с подозрением на РПЖ при отрицательном ре зультате первичной систематической биопсии, при ак тивном наблюдении, а также при мониторинге для детекции прогрессии болезни [2]. Предпосылками может явиться диагностическая неопределенность стандартной трансректальной ультразвуковой биопсии в выявлении РПЖ. Стратегия систематической БП дей ствительно подвержена ошибкам выборки (25 – 35% и 10 – 20% для всех и клинически значимых РПЖ соот ветственно) и обеспечивает невысокую точность в ло кации опухоли. Так, к основным недостаткам первичной биопсии относят невозможность точно обнаружить РПЖ высокого риска прогрессии,вследствие чего не адекватно стратифицируют риски опухоли [5].

Чаще всего проведение повторной БП мотивиро вано ошибками при проведении и оценке предыдущей биопсии.Согласно стандартам Европейской ассоциа ции урологов (ЕАУ), повторную БП следует планиро вать при персистирующем повышении уровня простатспецифического антигена (ПСА), а также в слу чае выявленных при пальцевом ректальном исследова нии (ПРИ) изменениях. Обнаружение при первичной биопсии атипичной мелкоацинарной пролиферации (ASAP) или мультифокальной интраэпителиальной неоплазии предстательной железы высокой степени (ПИН высокой ст. – HGPIN) так же считается показа нием для БП через 6-12 месяцев [3]. HGPIN является предраковым процессом. Накапливающиеся данные подтверждают теорию последовательного канцероге неза в ткани предстательной железы (ПЖ) [4]. Его частота среди пациентов, подвергнутых биопсии, варьирует от 1,5 до 16% [6]. В метаанализах J.I. Epstein и D.G. Bostwick показано, что средний риск диагностики РПЖ при второй БП у пациентов с наличием HGPIN при первой составляет 18,1-30%. ASAP может рассматриваться как звено прогрессирования патомор-фоза клеток между здоровой тканью ПЖ и РПЖ.В большинстве клинических исследований ASAP выявляют у 0,5-2% пациентов, подвергшихся БП из-за подозрения на рак [7, 8]. Обнаружено, что, по крайней мере, некоторые случаи ASAP в образцах биопсии фактически представляют собой недиагностированный рак, что оставляет открытым вопрос о включении ASAP в перечень показаний к повторной биопсии у таких пациентов. В настоящее время ЕАУ отмечает, что выявляемость РПЖ в случае выполнения повторной БП при наличии ASAP и многофокусной высокой ПИН составляет 30% [9].

Цель исследования – выявить различия характеристик образцов ПЖ, полученных при первичной и повторной БП, определить возможные причины невыяв-ления РПЖ при первичной БП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 44 мужчины, которые были разделены на 2 группы: I группа – 19 пациентов, которые имели в анамнезе отрицательную БП и РПЖ у них выявлен при повторной биопсии; II группа – 25 мужчин с РПЖ,выявленным при первичной биопсии железы. Характеристики групп представлены в таблицах 1-2.

Таблица 1. Характеристики групп

Table 1. Characteristics of the groups

Показатель Index	I группа, Медиана (Me) Group I, Median (Me)	II группа, Медиана (Me) Group II, Median (Me)	P критерий Манна-Уитни Р Mann-Whitney test
Возраст, лет Age, years	60	63	0,11
ПСА, нг/мл PSA, ng/ml	9,9	7,1	0,18
Объем ПЖ, см3 Prostate volume, cm3	44,3	38,7	0,28
Пальпируемый очаг, n(%) Palpable lesion, n(%)	2 (10,5)	6 (24)	0,43

Таблица 2. Количество биоптатов в группах при биопсии предстательной железы

Table 2. Number of biopsies in prostate biopsy groups

Показатель Index	I группа Group I			II группа Group II			P
	Медиана (Me) Median (Me)	Квартили (Q1 – Q3) Quartiles (Q1 ■ Q3)	Мин – Макс Min ■ Max	Медиана (Me) Median (Me)	Квартили (Q1 – Q3) Quartiles (Q1 ■ Q3)	Мин – Макс Min ■ Max
Первичная биопсия Primary biopsy	14	12-14	8-18	14	12-14	10-16	0,80
Повторная биопсия Repeated biopsy	18	17,5 – 22	14-28	–	–	–	–

Дооперационная диагностика. Диагностика РПЖ включала в себя:определение уровня сывороточного общего ПСА, ПРИ, трансректальную ультрасоногра фию (ТрУС), оценку данных предыдущей биопсии, трансректальную БП. Результатом диагностики должно было явиться обнаружение карциномы ПЖ и опреде ление клинической стадиии (cT).

Биопсия предстательной железы. Пункционную БП выполняли трансректальным доступом. Использовали многоплановый ректальный датчик частотой 7,5 МГц ультразвуковой сканер СОНОМЕД-400 с направляющей биопсийной металлической насадкой, автоматическое устройство для БП фирмы Manan модели PRO-MAG 2,2L с иглами 16 или 18 калибра (16GA.TWx 20 cm, 18GA.TWx 20 cm) аналогичной фирмы-изготовителя с максимальной глубиной проникновения в ткань 22 мм.

Всем пациентам на этапе первичного обследова ния биопсию выполняли по общепринятым схемам, включающих в себя: систематическую БП по парамеди альной линии попарно из правой и левой долей в условно определяемых верхушке, теле, основании же лезы с обязательным включением в общую схему био псии как минимум 4 латерализированных вколов. Решение о количестве биопсийных вколов принимали исходя из клинической картины, уровня ПСА, объема ПЖ, результатов ПРИ, данных ультразвукового скани рования, возраста пациента и сопутствующих заболе ваний. Количество вколов колебалось от 8 до 18 точек. Основная часть первичных биопсий была выполнена по методике, предусматривавшей забор 12 биоптатов в латеропозиции.

Показаниями для повторной биопсии являлись:

– присутствие простатической интраэпителиаль ной неоплазии высокой степени;

– продолжающийся рост уровня ПСА после пер вично-негативной биопсии;

– патологические находки при ПРИ и ТрУС.

Техника повторной БП, как правило отличалась от первичной забором большего количества биоптатов, также она предполагала забор столбиков ткани не только из периферической, но и из транзиторной зоны железы. Общее число биоптатов при повторной процедуре достигало 28. Биоптаты представляли собой столбики ткани ПЖ длиной до 20 мм, диаметром 1 мм. Они помещались в отдельные пронумерованные контейнеры, заполненные 10% раствором нейтрального формалина.

Морфологические методы исследования. Для светооптического и иммуногистохимического исследования биоптаты фиксировали в 10% забуференном (нейтральном) формалине в течение 24 часов. После стандартной проводки и заливки в парафин изготавливали серийные срезы толщиной 4 мкм, срезы монтировали на заряженные или покрытые неиммунным адгезивом (poly-L-lysin) предметные стекла. Для светооптического исследования срезы окрашивали гематоксилином и эозином, трихромом по Массону для выявления коллагена и ставили ШИК-реакцию.

Порядок описания биопсийного материала был следующим:

– сторона биопсийного образца (доля предстательной железы);

– присутствие простатической интраэпителиальной неоплазии;

– процент поражения столбиков;

– индекс Глисона;

– присутствие капсулярной инвазии;

– присутствие атрофии, воспаления [10].

Методы статистического анализа. Результаты исследования были обработаны с использованием статистического пакета программ Statistica 6.1. (StatSoft Inc., США). Для количественных параметров исследования гипотезы о виде распределений проверены с помощью критерия Шапиро-Уилкса. В силу того, что практически все признаки имели отклонения от нормального распределения, для сравнения количественных показателей в сравниваемых группах использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Эти данные представлены в виде медианы, квартилей, минимального и максимального значений. Качественные показатели а также индекс Глиссона сравнивали с применением точного двустороннего критерия Фишера или χ² с поправкой Йетса. Различия между группами считали значимыми при p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При трансректальной ультрасонографии ПЖ очаговые изменения в железе выявлены у 26% мужчин I группы и у большинства (68%) пациентов II группы ( p =0,014). Статистически значимые различия между группами также выявлены и по критерию инвазии РПЖ в капсулу железы ( p =0,007). Статистически значи-

Таблица 3. Различия групп по критерию инвазии РПЖ в капсулу железы и очагу на ТрУС, характеристикам ПИН 3 и индекса Глиссона

Table 3. Differences between groups according to the criterion of prostate cancer invasion into the capsule of the gland and the focus on the TrUS, Characteristics of PIN 3 and Gleasson

Показатель Index		I группа, n (%) Group I, n (%)	II группа, n (%) Group II, n (%)	P
Очаг на ТрУС ПЖ Outbreak on TRUS prostate		5 (26,3%)	17 (68,0%)	0,014
Инвазия РПЖ в капсулу ПЖ Invasion of prostate cancer into the capsule of the prostate		0 (0,0%)	8 (32,0%)	0,007
ПИН 3 ст. PIN 3 g.		3 (15,8%)	6 (24,0%)	0,711
Индекс Глиссона Glisson index	5	1 (5,6%)	0 (0,0%)	0,942
	6	7 (38,9%)	12 (48,0%)
	7	10 (55,6%)	12 (48,0%)
	8	0 (0,0%)	1 (4,0%)

Пимечание: ПИН - простатическая интраэпителиальная неоплазия.

p – значимость различий показателей I и II групп, точный двусторонний критерий Фишера.

1 – значимость различий показателя I и II групп, точный двусторонний критерий Фишера; 2 – значимость различий показателя I и II групп, критерий χ2 с поправкой Йетса.

Note: PIN – prostatic intraepithelial neoplasia.

p – is the significance of the differences in indicators of groups I and I, Fisher's exact two-sided test.

1 – the significance of the differences between the indicators of groups I and II, Fisher's exact two-sided test; 2 – the significance of the differences between the indicators of groups I and II, χ2 test with Yates' correction.

Таблица 4. Стадия сТ в группах и воспалительные изменения в предстательной железе Table 4. CT stage in groups and inflammatory changes in the prostate

Показатель Index		I группа, n (%) Group I, n (%)	II группа, n (%) Group II, n (%)	Всего, n (%) Total, n (%)	P
Стадия cT cT Stage	T1a, T1b, T1c	10 (52,6)	19 (76,0)	29 (65,9)	0,12
	T2a, T2b, T2c	9 (47,4)	6 (24,0)	15 (34,1)
	Всего Total	19 (100)	25 (100,0)	44 (100,0)
Воспаление Inflammation		15 (78,9)	14 (56,0)	28 (65,1)	0,20

Примечание: p — значимость различий показателей I и II групп, точный двусторонний критерий Фишера Note: p ^ is the significance of the differences between indicators of groups I and II, Fisher's exact two-sided test

Рис. 1. Распределение пациентов I и II групп по проценту опухолевого поражения в биоптате ( p = 0,005)

Fig. 1. Distribution of patients in groups I and II according to the percentage of tumor lesions in the biopsy ( p = 0,005)

мых отличий в группах по признаку простатической интраэпителиальной неоплазии высокого грейда не отмечалось. Значимая доля пациентов обеих групп при БП имела низкий и промежуточный риск и группы не отличались друг от друга по данному критерию (табл. 3). Медиана значений опухолевого поражения в био-птате в I группе составила 15%, во II группе – 40%. Различия значений оказались статистически значимыми ( р =0,005) (рис. 1) Половина пациентов I группы имели симптомную клиническую стадию болезни сT2(a-c), у 21% больных РПЖ обнаружен при БП, выполненной по поводу роста ПСА и у трети больных диагноз установлен после аденомэктомии. Во II группе больных у большинства РПЖ диагностирован путем БП, выполненной при повышении ПСА.Частота воспалительных изменений в ПЖ,не имела отличий в группах (табл. 4).

Радикальная простатэктомия (РПЭ) выполнена 15 больным – 7 пациентам из I группы и 8 – из II группы. Характеристики РПЖ после оценки препарата ПЖ представлены в таблице 5. В ISUP ≥ 2 вошло более по ловины пациентов I группы. Все пациенты II группы соответвовали ISUP ≥ 3. После оценки препарата ПЖ (I группа): pT2a – 57,1%, pT2b – 14,3%, pT2c – 28,6%. После оценки препарата ПЖ II группы: рT2a – 12,5% рT2c – 7 пациентов, что соответствовало 87,5%. По объему опухолевого поражения в препарате железы

Группы

Рис. 2а,б. Объем поражения в препарате предстательной железы

Fig. 2 a,b. The volume of lesions in the preparation of the prostate gland

группы не отличались ( p = 0,82). Однако можно отметить, что доля поражения в группе с единственной биопсией имеет гораздо меньший разброс значений, чем в I группе (рис. 2а), что иллюстрирует и разница в раз махе 95% доверительного интервала показателя: 10,2 – 59,5% в I группе и 17,1 – 30,4% во II группе (рис. 2б).

Таким образом, группы статистически значимо отличались по объему содержания опухоли в биоптате при БП, критерию вовлечения капсулы ПЖ в опухоле вый процесс при БП, доле больных с очагом на ТрУС ПЖ – во II группе эти признаки превалировали. При этом, группы оказались сравнимы по риску прогрессии РПЖ – стадии рТ, ISUP и объему поражения в препа рате ПЖ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Основаниями заподозрить рак в ПЖ являются из менения данных ПРИ и повышение уровня ПСА. Окон чательный диагноз – морфологический устанавливается при обнаружении аденокарциномы в материале биопсии. БП под контролем трансректальной ультра соногафии (ТрУС-контролем) является стандартом ее проведения. ТРУЗИ в серошкальном режиме обладает недостаточной достоверностью в выявлении РПЖ [11], принимая во внимание невысокую диагностическую ценность исследования биоптатов, дополнительно взя тых из гипоэхогенных очагов [11, 12]. Неоднозначна и полезность результатов гистосканирования ПЖ, пока занная в последних исследованиях [13]. Инновацион ный метод – мультипараметрическое УЗИ, включающее комбинированное использование соноэластографии и УЗИ с контрастным усилением остается не стандарти зированным, т.к. отсутствуют результаты крупных ис следований [14]. Мультипараметрическая магнитнорезонансная томография (мп МРТ) в выявлении РПЖ категории ISUP ≥ 2 (в нашем исследовании группы представлены данным грейдом опухоли) обладает вы сокой чувствительностью в выявлении и локации рака в железе. Это показал анализ данных мпМРТ у пациен

Таблица 5. Патоморфологическая стадия pT и ISUP в группах

Table 5. Pathological stage pT and ISUP in groups

		I группа (n = 7), n (%) Group I (n = 7), n (%)	II группа (n = 8), n (%) Group II (n = 8), n (%)	P
Стадии pТ Stages pT	pT2aN0M0	4 (57,1)	1 (12,5)	0,12
	pT2bN0M0	1 (14,3)	0 (0,0)	0,47
	pT2cN0M0	2 (28,6)	7 (87,5)	0,041
Группы ISUP ISUP Group	1	1 (14,3)	0 (0,0)	0,47
	2	3 (42,9)	0 (0,0)	0,08
	3	2 (28,6)	5 (62,5)	0,31
	4	1 (14,3)	2 (25,0)	1,0
	5	0 (0,0)1	(12,5)	1,0

Примечание: I p — значимость различий показателей I и II групп, точный двусторонний критерий Фишера Note: p – is the significance of differences in indicators of groups I and II, Fisher's exact two-sided test тов, которые были подвергнуты систематической БП с результатами морфологического исследования после РПЭ при ISUP ≥ 2 [15].

В Кокрейновском метаанализе, в котором сравнивали мпМРТ и систематическую биопсию при первичной биопсии и при негативном результате предыдущей БП, чувствительность и специфичность мпМРТ в выявлении РПЖ группы ISUP ≥ 2 составила 91% (95% ДИ 0,83 – 0,95) и 0,37 (95% ДИ 0,29 – 0,46) соответственно [16].

По результатам 25 исследований, посвященных анализу и оценке результатов систематической биопсии (8 – 15 точек) и таргетной fusion-биопсии (2 – 7 точки), отношение выявления составило 1,12 (95% ДИ 1,02 – 1,23) для РПЖ группы ISUP ≥ 2 и 1,20 (95% ДИ 1,06 – 1,36) для РПЖ группы ISUP ≥ 3 в пользу таргетной БП. При этом показатели выявления РПЖ группы ISUP ≥ 2 и ≥ 3 составили 1,44 (95% ДИ 1,19 – 1,75) и 1,64 (95% ДИ 1,27 – 2,11) соответственно у пациентов с отрицательным результатом систематической биопсии в анамнезе и всего 1,05 (95% ДИ 0,95 – 1,16) и 1,09 (95% ДИ 0,94 – 1,26) в условиях первичной биопсии. В исследовании Prostate Evaluation for Clinically Important Disease: Sampling Using Image-guidance Or Not было рандомизировано 500 пациентов в группу таргетной и систематической биопсии под контролем ТРУЗИ, которым ранее не подвергались БП. РПЖ группы ISUP ≥ 2 выявлялся достоверно выше в группе прицельной биопсии (38%), в сравнении с группой систематической биопсии (26%, p = 0,005) [17].

В исследование Met Prostaat MRI Meer Mans (4M) 626 пациентам, которым ранее не проводилась биопсия выполняли систематическую биопсию ПЖ, а при наличии изменений на мпМРТ по шкале Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADS) 3 – 5 баллов (51%) дополнительно проводилась «in-bore» биопсия под МРТ-навигацией. Получены результаты свидетельствуют о преимуществе прицельной биопсии в отношением выявления РПЖ группы ISUP ≥ 2 При этом РПЖ группы ISUP ≥ 3 выявлялись в одинаковом количестве [18].

Таким образом, прицельная биопсия достоверно превосходит систематическую биопсию в выявлении РПЖ группы ISUP ≥ 2 в условиях повторной биопсии. При первичной БП различия выражены меньше, однако большинство работ показывают преимущества прицельной БП.

В нашем исследовании показано, что группы статистически значимо отличались по площади занимаемой опухоли в ПЖ, а точнее объему содержания опухоли в биоптате, по критерию вовлечения капсулы железы в опухолевый процесс при биопсии, доле больных с очагом на ТрУС ПЖ, причем во 2 группе больных эти признаки превалировали. Однако, несмотря на малый объем опухоли в ПЖ у пациентов 1 группы, на что указывают вышеперечисленные параметры,риск прогрессии РПЖ в группах оказался сравнимым – по стадии рТ и по критерию ISUP – ≥2 ( p > 0,05) и соответствовал минимально промежуточному, который требует активных линий своевременной терапии. Так же следует отметить, что и объем поражения в препарате ПЖ в группах не имел различий.

ВЫВОДЫ

Низкая эффективность систематической первичной биопсии предстательной железы, вероятно, обусловлена недостатками ее рандомности, а точнее невысокой точности. Отсутствие рака при систематической БП, как оказалось, не является признаком опухоли малого объема в железе.При этом выявленный рак при повторной биопсии обладает не меньшей агрессивностью, чем рак обнаруженный при первичной. Ввиду этого является целесообразным применение техник визуализации, в частности мультипараматерической МРТ и таргетных опций уже при планировании первичной (систематической) биопсии предстательной железы.