HIFU-гемиабляция у пациентов с локализованными формами рака предстательной железы

ак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто выявляемым злокачественным новообразованием (ЗНО) в мире среди мужского населения и находится на третьем месте по распространенности среди всех ЗНО в целом. По данным мировой статистики в 2012 году самые высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечены в Австралии и Новой Зеландии, самые низкие – в Южной и Центральной Азии, в Европе наиболее высокая частота РПЖ отмечена в Норвегии, самая низкая – в Албании [1,2].

По данным А.Д. Каприна и соавт. распространенность РПЖ в России за период с 2005 – 2015 гг. увеличилась в 3 раза. Из зарегистрированных в 2016 году 38 042 пациентов с диагнозом РПЖ доля больных с опухолевым процессом I стадии составила 11,4%, II стадии – 43,8%; III стадии – 27,4%; IV стадии – 15,9%. В 1,6% случаев стадия заболевания не была установлена. Летальность на первом году с момента установления диагноза составила 8%. Отношение показателей одногодичной летальности и запущенности онкологического процесса при РПЖ в 24 регионах России в 2015 г. равнялось или превышало 0,7 (среднероссийский показатель в

2014 г. 0,53). Индекс накопления контингента больных с РПЖ в России в 2015 г. составил 5,3% в сравнении с 3,8% в 2005 г. [3].

Благодаря широкому внедрению скрининга РПЖ в мире большая часть обнаруживаемых ЗНО предстательной железы (ПЖ) на сегодняшний день являются локальными [4].

В последние годы возросло количество публикаций, подтверждающих, что новые малоинвазивные методы лечения РПЖ позволяют предотвращать прогрессирование заболевания ПЖ и дают меньшее количество осложнений [5-8].

Следует отметить, что цель малоинвазивных стратегий лечения РПЖ, принимая во внимание биологические свойства злокачественных новообразований данной локализации, состоит в предотвращении прогрессирования заболевания, его лечении и контроле, сводя к минимуму побочные эффекты лечения [7,8].

Ультразвуковая аблация (HIFU) ПЖ является методом выбора лечения пациентов локализованным РПЖ и может быть использована также у пациентов, имеющих противопоказания для выполнения радикальной простатэктомии и у пациентов с доказанным местным рецидивом после проведенного ранее лечения. В настоящее время метод HIFU-гемиаблации может быть использован в качестве фокального лечения РПЖ. При этом онкологические результаты в отдаленном периоде сопоставимы с результатами тотальной аблации, а за счет сохранения ткани ПЖ, не подвергшейся ультразвуковой аблации, отмечены лучшие функциональные результаты [9,10].

Фокальная HIFU-гемиаблация РПЖ предполагает локальное прицельное энергетическое воздействие на опухолевый очаг с целью сохранения части ПЖ, не вовлеченной в опухолевый процесс [9]. Целью фокальной терапии РПЖ является выборочное разрушение очага злокачественного новообразования ПЖ с сохранением интактной ткани. Критерии и методы отбора кандидатов для фокальной терапии РПЖ могут варьировать в зависимости от объема образования, подлежащего разрушению, а также группы риска, к которой относится пациент [10, 11].

Группой ученых, учитывая гетерогенность характера РПЖ, объем поражения ПЖ, а также сопоставление уровня ПСА и объема ПЖ, разработано понятие «index lesion», которое является основополагающим при диагностике унифокального и унилатерального поражения, позво- ляя отобрать больных для выполнения фокального лечения установленного опухолевого очага [12,13].

Метод гемиаблации ПЖ был разработан для воздействия на одну из долей ПЖ при подтвержденном унифокальном, либо унилатеральном поражении с учетом верифицированного «index lesion» [14].

Основным условием эффективности фокальной терапии является обнаружение клинически значимого очага опухоли. Для этого необходимо применение комплекса высокоточных современных методов обнаружения РПЖ как в пораженной, так и в противоположной доле ПЖ, в частности мультипара-метрической магнитно-резонансной томографии (МпМРТ) (PIRADS-V2), новых схем выполнения промежностной биопсии ПЖ, гистосканирования и т.д. [15-17].

Таким образом, необходимо отметить, что в настоящее время ультразвуковая гемиаблация ПЖ имеет все возможности внедрения в клиническую практику, однако требуется проведение исследований, направленных на стандартизацию методики проведения данной процедуры, а также последующей оценки онкологических и функциональных результатов, с целью определения места данного метода в стратегии органосохраняющего лечения рака предстательной железы.

Целью работы явилась оценка онкологических и функциональных результатов HIFU-гемиаблации у пациентов с локализованными формами рака предстательной железы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В период с 2011 по 2017 годы в условиях хирургического отделения №1 МБУЗ КДЦ "Здоровье" г. Ростова-на-Дону проводилась HIFU-аблация у пациентов с локализованным РПЖ. Лечение проведено 250 пациентам, из них 200 больным выполнено лечение методом HIFU в режиме тотальной аблации (группа тотальной аблации), 50 пациентам лечение проведено в объеме HIFU-гемиаблации (группа гемиаблации).

Отбор пациентов для проведения фокальной гемиаблации проводился на основании Руководства Европейской ассоциации урологов 2013 г., согласно которому оптимальным кандидатом для данного вида лечения является пациент с локализованным РПЖ низкого и среднего риска с изолированным уни-фокальным или унилатеральным поражением. Предпочтение отдается пациентам с ПСА <10 нг/мл, суммой баллов по Глисону <7, клинической стадией РПЖ <Т2b, количеством положительных биоптатов <4 и процентным распространением опухоли <50% в одном био-птате. К потенциальным кандидатам могут быть отнесены пациенты с РПЖ низкого риска, которым показано активное наблюдение.

Диагноз РПЖ у всех пациентов был подтвержден морфологически после выполнения полифокальной биопсии ПЖ. Пациентам из группы гемиаблации выполнялась промежностная 24-точечная биопсия, при необходимости количество биопта-тов ПЖ увеличивалось.

Сравнение медиан в группах проводилось с помощью теста Манна-Уитни и теста Фишера. Различия признавались статистическими значимыми при p <0,05. Расчеты выполнялись в статистической программе R (версия 3,2 R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Лечение РПЖ с использованием высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука проводилось на аппарате для HIFU терапии Sona-blate® 500 V5 ТСМ. Нами применялась разработанная в клинике методика гемиаблации РПЖ [18]. Этап планирования проводился с учетом данных предоперационной биопсии ПЖ, результатов Мп-МРТ и заключался в маркировке плана лечения. Диапазон планируемого лечения находился в границах от латерального контура пораженной доли до транзиторной зоны с отступлением от верхушки не менее 5 мм до базальных отделов. Производился интраоперационный контроль состояния капсулы ПЖ с целью оценки динамических изменений ее структуры при проведении лечения. Время аблации зависело от объема пораженной доли ПЖ. При проведении разметки зоны аблации латеральными границами являлись зона простатического отдела уретры и латеральная поверхность предстательной железы. Результат воздействия в каждой точке оценивался с помощью уровня температурной реакции тканей при этом в ходе лечения для достижения максимальной температуры тканей (между 65°C и 100°C) в зоне целевой аблации проводилась коррекция мощности акустического сигнала. Для визуальной оценки эффективности проведенной аблации тканей выполнялись сравнительные контрольные ультразвуковые сканирования ПЖ интактной и «пролеченной» долей ПЖ. При проведении гемиаблации нами использовались только стандартные циклы лечения. Важным моментом в процессе лечения являлась необходимость контроля за расстоянием от трансдьюсера ультразвукового проба до стенки прямой кишки.

При проведении процедуры гемиаблации использовалось программное обеспечение аппарата Sonablate – TCM (tissue control monitoring), созданное для получения обратной связи и контроля хирургом не только уровня поглощенной энергии, но и определения эффективности аблации. В зависимости от динамики изменяемых параметров производился подбор интервалов аблации. В связи с вариабельностью анатомии ПЖ, риском интраоперационного отека и изменением контура ПЖ в ходе операции нами производился промежуточный контроль положения ПЖ после аблации не более 25% заданного объема ткани.

В связи с отсутствием необходимости выполнения цистостомии, а также быстрой реабилитации пациентов после гемиаблации, выписку больных из стационара производили на 4 день после операции. Основным критерием оценки эффективности операции при послеоперационном мониторинге являлась динамика уровня ПСА. Контроль уровня ПСА осуществлялся каждые 3 месяца после лечения в течение первого года наблюдения, затем один раз в течение 6 месяцев наблюдения.

После проведенного лечения осуществлялся мониторинг функциональных результатов с использованием валидизированных шкал. Использовались следующие шкалы: визуальная аналоговая шкала (VAS), шкала оценки симптомов заболеваний предстательной железы с индексом качества жизни (IIPSS+QL) международный индекс эректильной функции (МИЭФ), а также шкала оценки удовлетворенности пациента перенесенным оперативным вмешательством (EPIC).

Биохимическая прогрессия оценивалась согласно критериям ASTROPhoenix (надир ПСА+2 нг/мл). При этом необходимо отметить, что в случае HIFU- гемиаблации, при наличии интактной ткани в доле предстательной железы, не подвергающейся воздействию, уровень ПСА не всегда может прогностически свидетельствовать о рецидиве заболевания. В связи с указанным выше, рекомендуем выполнение контрольной промежностной биопсии ПЖ пациенту после гемиаблации при динамическом увеличении уровня ПСА.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При проведении сравнительной возрастной характеристики пациентов значительных расхождений между группами не выявлено. Так, в группе тотальной аблации средний возраст пациентов составил 71,7 лет, в группе гемиаблации – 72,2 года, наибольшее количество больных в обеих группах были в возрасте 7074 лет (рис. 1).

Рис. 1. Распределение пациентов в группах исследования по возрасту в %

При анализе зональной локализации РПЖ нами выявлено, что в обеих группах преобладали пациенты с новообразованиями в периферической зоне органа: 68,5% в группе тотальной аблации и 72% – в группе гемиаблации. Около 20% процентов опухолей у пациентов обеих групп локализовалось в пере-

Таблица 1. Распределение пациентов в группах исследования по стадиям заболевания согласно классификации TNM

TNM	Группа тотальной аблации		Группа фокальной гемиабла-
	Абс. число	%	Абс. число	%
T2аNх-M0	59	29,5	27	54
T2bNx-M0	43	21,5	23	46
T2cNx-M0	98	49	0	0
Всего	200	100	50	100

Рис. 2. Распределение пациентов (%) в группах исследования по локализации патологического процесса в различных зонах предстательной железы ходной зоне ПЖ. У меньшего количества пациентов очаг поражения диагностирован в центральной зоне ПЖ: у двух (12%) пациентов –в группе тотальной аблации ПЖ и у 4 (8%) – в группе гемиаблации (p>0,05) (рис. 2). Локализация опухоли не являлась критерием для выбора способа лечения.

Нами также проанализировано распределение пациентов, вошедших в группу тотальной абляции ПЖ, по стадиям заболевания согласно классификации TNM: стадия T2сNХM0 диагностирована у 98 (49%) пациентов, стадия T2аNХM0 – у 59 (29,5%), стадия T2bNХM0 у 43 (21,5%) пациентов. В группе пациентов, перенесших фокальную гемиаблацию ПЖ, у 27 (54%) человек диагностирована T2аNХM0 стадия заболевания, у 23 (46%) пациентов – T2bNХ-M0. (табл. 1)

Основные результаты доопера-ционного обследования пациентов обеих групп представлены в таблице 2. Группы пациентов имели сопоставимые показатели уровня ПСА, индекса Глисона, G опухоли. Имели место отличия объема ПЖ, очаговости поражения, а также результатов гистосканирования.

Проведена сравнительная оценка онкологических и функциональных результатов, полученных в 2-х группах. Медиана наблюдения составила 3 года. Мониторинг пациентов в исследуемых группах проводился с учетом динамики уровня ПСА, а именно nadir (отмеченного минимального его уровня в динамике). Данный показатель в группе с тотальной аблацией в среднем со- ставил 0,8 нг/мл, в группе гемиаблации – 1,48 нг/мл (p<0,001). Гистологический и биохимический рецидив отмечен у 12% и 28% группе тотальной аблации и 10% и 20% – в группе гемиаблации, соответственно.

Повторная биопсия выполнена всем пациентам в группе гемиаблации, а в группе тотальной аблации пациентам с биохимическим рецидивом согласно критериям Феникс, таких пациентов в группе тотальной аблации было 32 (16%).

В группе гемиаблации проведена оценка функциональных результатов лечения с использованием валидизированных шкал, являющихся субъективными шкалами оценки пациентом удовлетворенности проведенным лечением, ком-плаэнтности к лечению и адаптации пациента к дооперационным показателям жизни, выраженная в баллах у больных.

В группе пациентов после гемиаблации основные последствия лечения, связанные с неудовлетворенностью оперативным лечением, болевыми ощущениями, дизуриче-скими явлениями и другими ощущениями дискомфорта стабилизируются к 4 неделе послеоперационного наблюдения (рис. 3).

На рисунке 4 представлены показатели в динамике Международного индекса эректильной функции.

Рис. 3. Показатели шкалы VAS – Международной аналоговой шкалы адаптации пациента после перенесенного оперативного лечения в группе гемиаблации

В группе пациентов с гемиаблацией полученные данные показывают, что к 4-й неделе наблюдения показатели, связанные с эректильной функцией, могут достигать доопера-ционных параметров.

Рис. 4. Оценка в динамике показателей Международного Индекса Эректильной дисфункции (МИЭФ-5), выраженная в баллах в группе гемиаблации

На рисунках 5,6 представлены показатели качества мочеиспуска- ния пациентов в группе гемиаблации в динамике. Согласно оцениваемым шкалам в динамике через 4 недели расстройства мочеиспускания (IPSS), качество жизни (QоL), половой и мочевой функции по шкале (EPIC) у пациентов данной группы стабилизируются на дооперацион-ных показателях.

Таблица 2. Предоперационные показатели пациентов исследуемых групп

Показатель		Группа тотальной аблации	Группа фокальной гемиаблации
Объем предстательной железы (см3)		28,6 см3	42 см3
Очаговости поражения по данным Мп-МРТ	Унифокальное	84%	85%
	Мультифокальное	16%	15%
Индекс Глисона 6 (3+3)		100%	100%
Grade 1 (ISUP 2014)		100%	100%
Процент поражения в пределах биоптата		50-80%	0-50%
Поражение одной доли по данным биопсии		12%	100%
Перинеальная инвазия (процент пациентов)		3%	0%
Уровень ПСА 0-10 нг/мл		100%	100%
Гистосканирование	2 и менее очагов в пределах каждой доли	19%	0%
ПЖ	2 и более очагов в пределах одной доли	81%	100%

Оценка функциональных результатов также проводилась по Шкале EPIC, которая характеризует состояние половой функции, проявления дисфункции мочевой системы, выраженные в процентах. Оценка основных показателей функционирования мочевой и половой системы пациентов в группе гемиаблации согласно представленной шкале показывает относительно высокие показатели (80-100%) к 1 году наблюдения (рис. 7).

По данным комплексной оценки представленных ранее функциональных результатов лечения пациентов в группе гемиаблации можно говорить о том, что все пациенты

Рис.5. Оценка в динамике показателей, связанных с мочеиспусканием согласно опросника IPSS в группе пациентов с гемиаблацией перед операцией ] неделя после 4 неделя после

Рис. 6. Оценка в динамике показателей качества жизни пациентов QоL в группе гемиаблации

Рис.7. Оценка показателей половой функции в динамике у пациентов в группе гемиаблации (%)

остались удовлетворены проведенным вмешательством. Пациенты группы гемиаблации испытывали в послеоперационном периоде минимальные болевые ощущения, симптомы дизурии и умеренный болевой синдром. При этом эректильная функция у пациентов указанной группы соответствовала доопера-ционным показателям уже к году после лечения.

Представленные данные оценки функциональных результатов гемиаблации ПЖ и удовлетворенности проведенной операцией, говорят о высоких показателях данного вида вмешательства (рис. 8).

По данным наблюдения надир ПСА пациентов в исследуемых группах отмечен к 3 месяцам наблюде-

Рис. 8. Оценка в динамике функции мочевой системы у пациентов в группе гемиаблации (%)

ния и составил в первой группе – 0,8 нг/мл, во второй группе – 1,4 нг/мл. В группе пациентов после тотальной аблации биохимический рецидив диагностирован у 28%, в группе гемиаблации – у 20%. Гистологический рецидив заболевания выявлен у 12 % пациентов первой группы, в 10% случаев у пациентов второй группы. Сопоставление он-кологичес-ких показателей в обеих группах, HIFU-гемиаблация продемонстрировало сопоставимые результаты.

Таким образом, HIFU-гемиаблация у пациентов с локализованным РПЖ показывает высокие функциональные результаты, снижая сроки реабилитации после оперативного лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Резюме:

Цель исследования. оценка онкологических и функциональных результатов HIFU-гемиаблации у пациентов с локализованными формами рака предстательной железы (РПЖ).

Материалы и методы. Исследовательская работа основана на сравнительной оценке результатов лечения больных локализованным РПЖ методом HIFU в объеме тотальной аблации и гемиаблации. В период с 2011 по 2017 гг. в условиях хирургического отделения №1 МБУЗ КДЦ «Здоровье» г. Ростова-на-Дону проводилось лечение пациентов локализованным РПЖ высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком с использованием аппарата SONOBLATE 500 V5 TCM. Лечение проведено