Хирургические методы лечения ожирения как факторов риска атипической гиперплазии и рака эндометрия

Введение. В структуре злокачественных новообразований (ЗНО) репродуктивных органов рак эндометрия (РЭ) находится на втором месте после ЗНО молочной железы [1, 2]. Частота рака тела матки в России в 2020 г. составила 190,8 случая на 100 тыс. населения, при этом в 84 % случаев заболевание было диагностировано на Ⅰ–ⅠⅠ стадии [3].

Во многих случаях РЭ развивается на фоне гиперпластических процессов эндометрия, которые определяются у 10–55 % женщин, чаще всего в перименопаузе [4]. Известными гинекологическими факторами риска РЭ являются раннее менархе, позднее наступление менопаузы, бесплодие, малый паритет или отсутствие родов, поздние первые роды, синдром поликистозных яичников, олигоменорея по типу ановуляции [5–7]. В то же время в ряде исследований выявлена роль генетических факторов в предикции развития РЭ [8, 9]. Имеются данные о повышенном риске РЭ у пациенток, получающих тамоксифен в каче- стве адъювантной гормонотерапии по поводу рака молочной железы [10]. Кроме того, на сегодняшний день значимым фактором риска, повышающим в несколько раз вероятность развития РЭ, признан метаболический синдром (МС). Так, J.M. Weiss et al. установили, что риск высокоагрессивного РЭ выше у женщин с ожирением и СД, имеющих менее двух детей и получавших менопаузальную гормональную терапию препаратами эстрогенов в течение 8 лет и более [11].

В зависимости от используемых критериев диагностики МС определяется у 30– 40 % взрослого населения, при этом у женщин развивается примерно в 2,5 раза чаще, чем у мужчин, и имеет прямо пропорциональную зависимость с периодами пре- и постменопаузы [12, 13]. Высокая распространенность МС чаще объясняется малоподвижным образом жизни населения, потреблением высококалорийной пищи и факторами стресса [14].

МС характеризуется повышением массы абдоминального жира, инсулинорезистентно-стью и гиперинсулинемией, которые потенцируют расстройства углеводного и липидного обмена, а также способствуют формированию артериальной гипертензии (АГ) [15]. При этом известно, что МС ассоциирован с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Так, установлен факт, что в течение 7 лет после диагностирования МС в 15 % случаев развивается инфаркт миокарда, в 13 % – ишемический инсульт головного мозга [15]. Одним из примеров коморбидной патологии является доказательная связь МС с повышенным риском возникновения некоторых форм ЗНО, в т.ч. репродуктивной системы – атипической гиперплазии эндометрия и РЭ [16–21].

В рандомизированном исследовании N. Colombo et al., включающем 3132 случая рака эндометрия, выявлено, что наличие МС увеличивает вероятность развития РЭ примерно в 2 раза, при этом риск РЭ коррелирует с индексом массы тела: избыточная масса тела увеличивает риск РЭ в 1,32 раза, а ожирение – в 2,54 раза [22]. Похожие результаты получены и в исследовании наших соотечественников [23].

В работе А.Ю. Кишкиной и соавт. выявлено, что наиболее частым вариантом МС у женщин с РЭ является его 4-компонентная форма - сочетание абдоминального ожирения (100 %), артериальной гипертензии (93,7 %), снижения уровня холестерина фракции липопротеинов высокой плотности (81,2 %) и повышения концентрации триглицеридов (50 %). Кроме того, авторы выявили некоторые особенности течения РЭ на фоне МС - умеренную степень дифференцировки рака и глубину инвазии до 1/2 толщины миометрия [24].

Установлено, что среди факторов МС наибольшую связь с развитием гиперпластических процессов и РЭ имеет ожирение [25– 28]. По некоторым данным, ожирение потенцирует более 40 % случаев РЭ. Учеными высказана гипотеза, что к 2030 г. в развитых странах прогнозируется практически одинаковое увеличение частоты новых случаев ожирения и РЭ по сравнению с 2005–2010 гг. – на 57 % и 63 % соответственно [29]. Неутеши- тельные прогнозы ВОЗ предполагают, что к 2025 г. 50 % женщин в мире будут иметь ожирение. В данных прогнозах есть расчеты, что прибавка веса на каждые 5 кг повышает риск РЭ в 1,2 раза; увеличение массы тела на 30 кг и больше увеличивает риск РЭ в 3–4 раза [30]. Наряду с этим высказывается мнение о том, что большее значение для РЭ имеет абсолютная жировая масса, а не вес женщины. В этом же исследовании обращено внимание, что на степень риска РЭ оказывает влияние характер распределения жировой клетчатки – андроидный тип ожирения в 6 раз увеличивает риск развития РЭ.

Помимо повышенного риска развития гиперпластических процессов и РЭ, ожирение у женщин репродуктивного возраста связано с другими патологическими состояниями, такими как ановуляция, синдром гиперандроге-нии, нарушения менструального цикла и бесплодие [31].

С учетом всего сказанного требует изучения вопрос применения бариатрической хирургии в лечении метаболического синдрома у женщин для предупреждения развития предраковых заболеваний и рака эндометрия .

Цель исследования. По данным мировой литературы изучить возможности применения бариатрической хирургии в лечении метаболического синдрома как фактора риска атипической гиперплазии эндометрия и оценить ее значение в снижении случаев рака эндометрия.

Материалы и методы. На платформах Springer, Pubmed, IFSO, Google Scholar был проведен поиск источников по теме влияния бариатрической хирургии на факторы риска развития предраковых заболеваний и рака эндометрия. Были использованы следующие поисковые запросы: влияние бариатрической хирургии на рак эндометрия, влияние бариатрической хирургии на предраковые заболевания эндометрия, бариатрическая хирургия и рак эндометрия, метаболический синдром, предраковые заболевания и рак эндометрия. Также был произведен поиск по спискам литературы последних обзоров. Ссылки были экспортированы в систему управления цитированием Refworks. Первый этап отбора включал рассмотрение заголовков и аннота- ций по актуальности, второй этап – полнотекстовую проверку статей для определения релевантности. В исследование вошли рецензируемые публикации, в которых в различных аспектах рассматривались вопросы как бариатрической хирургии, так и рака эндометрия. Несистематические обзоры и тезисы конференций были исключены.

В ходе поиска было просмотрено 110 различных источников информации, 75 были исключены на этапе ознакомления с названием и аннотацией статьи. На основе дальнейшего анализа полного текста из оставшихся статей только 22 были включены в окончательный обзор как источники, наиболее полно и конкретно отвечающие поставленным вопросам.

Результаты и обсуждение. На сегодняшний день не существует радикального медикаментозного лечения метаболического синдрома как метода профилактики коморбид-ных заболеваний, в т.ч. патологии репродуктивной системы, гиперплазии и рака эндометрия. При этом рекомендуемая модификация образа жизни, включающая сбалансированное питание, повышение физической активности, зачастую имеет слабую мотивацию на ее реализацию и неустойчивый эффект у респондентов. В статье В.В. Цуканова и соавт. [32] и в обзоре литературных данных А.А. Шапилова и соавт. [33] указывается, что снижение веса в результате изменений диеты имеет положительный эффект максимально в течение 6 мес. с частым последующим его восстановлением до исходного.

Кроме того, действенные методы медикаментозного лечения МС при низкой приверженности пациентов к этой терапии имеют невысокую эффективность.

На сегодняшний день проведено немало исследований, показывающих положительное влияние бариатрической хирургии на снижение веса и факторы риска развития гиперпластических процессов и рака эндометрия у пациенток с ожирением.

В процессе данного исследования у 6 пациенток была выявлена атипическая гиперплазия эндометрия. Трем из них была установлена внутриматочная система (ВМС) с левоноргестрелом, другие три велись без гормональной терапии. У всех 6 пациенток в динамике наблюдения отмечено разрешение процесса через 2 и 12 мес. и отсутствие рецидивов через 4 года. Также заслуживает внимания тот факт, что у 4 пациенток на этапе предоперационного обследования был верифицирован рак эндометрия. Эти женщины были выключены из исследования, им была проведена расширенная гистерэктомия. С учетом результатов проведенного исследования коллектив авторов рекомендует пайпель-биопсию эндометрия внести в стандарт обследования пациенток перед бариатрической хирургией.

Однако имеются и противоположные результаты, в которых отмечена низкая корреля- ция повышенного ИМТ с показателем Ki-67 при гистохимическом исследовании эндометрия [35]. Peter Argenta et al. в своем проспективном исследовании провели забор эндометрия перед бариатрической операцией у 59 женщин с патологическим ожирением; 46 (78 %) из них обследованы через год для повторной биопсии (средняя потеря веса – 41 кг). Была оценена экспрессия рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR), рецептора андрогена (AR) и Ki-67 двумя независимыми патологами с использованием H-балла (интенсивность окрашивания, выраженная в баллах от 0 до 3, умноженная на процент вовлеченной ткани). Распространенность гиперплазии до операции составляла 7 % в целом и 10 % среди пациентов, не принимавших антиэстроген. H-баллы ER в целом были схожими до и после операции (медиана 190 и 196 соответственно, p=0,82), но пациенты с гиперплазией имели более высокие дооперацион-ные H-баллы (медиана 256, p<0,001), динамика которых была более значительной, чем у пациентов без гиперплазии (уменьшение на 112 баллов против роста на 50, p=0,028). У двух пациентов со стойкой гиперплазией через один год показатели упали до уровней здоровых лиц. У одной пациентки в течение периода исследования развилась гиперплазия, в ее случае показатель H-балла ER повысился. Пациенты с гиперплазией имели более высокие медианные показатели H-баллов PR до операции по сравнению с пациентами без гиперплазии (284 против 188, p=0,01), которые также более значительно снизились (75 против 0, p=0,053). Показатели H-баллов AR значительно снизились после операции (13 против 2, p=0,015), но были сходными между пациентами с гиперплазией и без нее (p=0,33). При этом снижение веса не повлияло на индекс пролиферации Ki-67.

S.C. Modesitt et al. [36] провели проспективное исследование, включившее 71 женщину после бариатрических операций. Перед операциями результаты биопсии эндометрия и его гистологического исследования были следующими: пролиферативный тип – 43 %, недостаточный – 27 %, секреторный – 20 %, гиперплазия эндометрия – 10 %. При контрольном анализе исследователями получены нормальные показатели ПГИ у женщин в группе с гиперплазией. В этом же исследовании 20 женщин прошли метаболический анализ, который продемонстрировал снижение показателей гликемии натощак, улучшенную чувствительность к инсулину и снижение уровня свободных жирных кислот.

Помимо нормализации маркеров метаболического синдрома, исследования демонстрировали лучшую выживаемость пациентов после бариатрических операций. Так, Daniel P. Schauer et al. [38] было проведено ретроспективное когортное исследование для определения связи бариатрических вмешательств с частотой канцерогенеза. Риск развития любого рака во время последующего наблюдения на 33 % был меньше у пациентов, перенесших бариатрические операции, по сравнению с выборкой контрольных пациентов с тяжелым ожирением. В группе бариатрической хирургии было зарегистрировано 488 случаев рака за 87 071 человеко-год наблюдения, в то время как в группе без хирургических вмешательств выявлено 2055 случаев рака за 228 010 чело- веко-лет. Кривые Каплана – Мейера показали выживаемость через 3, 5 и 10 лет: 98,45, 97,2 и 94,11 % для пациентов после бариатрической операции и 97,34, 95,56 и 89,25 % для контрольных пациентов без хирургического вмешательства соответственно.

В ретроспективном когортном исследовании, посвященном оценке причин смерти среди женщин с раком эндометрия, Kristy K. Ward et al. [39] обнаружили, что через 5 лет после постановки диагноза риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний был выше, чем риск смерти от рака эндометрия (35,8 % против 18,9 %), и этот риск был особенно очевиден при заболевании раком эндометрия ранней стадии. При этом, несмотря на хороший прогноз выживаемости от рака эндометрия, смерть наступала из-за сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением.

Заключение. В настоящее время имеется достаточно работ, демонстрирующих четкую связь влияния метаболического синдрома и избыточной массы тела на риск развития и течение гиперпластических процессов и рака эндометрия. С учетом увеличения числа молодых женщин с метаболическим синдромом, распространенности, социальной и клинической значимости гиперпластических процессов и рака эндометрия, ограничений по времени репродуктивного возраста данная патология должна быть рассмотрена как фактор, расширяющий показания к проведению бариатрического лечения на более ранних этапах развития, а не только на стадии морбидного ожирения.

Прослеживается явная необходимость включения в стандарты обследования женщин с избыточной массой тела, планирующих бариатрические операции, исследований биоптатов эндометрия как скринингового метода для ранней диагностики атипической гиперплазии и неопластических процессов эндометрия.