Хирургическое лечение болезни Крона: риск развития осложнений

Вопросы хирургического лечения болезни Крона в настоящее время остаются открытыми и представляют собой достаточно сложную задачу, особенно в эру биологической терапии [1]. Пациенты с болезнью Крона, как правило, находятся в состоянии нутритивной недостаточности, большая часть этих пациентов перенесла одно или несколько вмешательств по поводу основного заболевания, а некоторые из них имеют иммунодефицит из-за проведения биологической и гормональной терапии [2]. Следовательно, частота послеоперационных осложнений у пациентов с болезнью Крона выше, чем у пациентов обычного хирургического профиля. С появлением биологической терапии увеличивается настороженность относительно того, подвержены ли пациенты, получающие биопрепараты, большему риску послеоперационных © Данилов М. А., Леонтьев А. В., Байчоров А. Б., Абдулатипова З. М., Саакян Г. Г., Демидова А. А., 2023

осложнений [3]. Несомненно, что эти риски нельзя недооценивать, поскольку 15—33 % пациентов, получающих биологическую терапию, в конечном итоге нуждаются в хирургическом 43 лечении. Однако важно подчеркнуть, что многие другие факторы также могут играть важную роль в потенцировании этого риска и должны быть приняты во внимание для разработки стратегии оптимизации результатов [4].

Цель данного исследования — оценка влияния биологической терапии на риск развития послеоперационных осложнений у пациентов с болезнью Крона, а также определение других всевозможных факторов риска.

Материалы и методы

Исследование по дизайну — ретроспективным обсервационным. Критериями включения в исследование были пациенты, пролеченные в отделении колопроктологии МКНЦ им. А. С. Логинова и перенесшие хирургические вмешательства по поводу болезни Крона с 2015 по 2021 г. включительно. Критериями исключения были недоступные клинические данные о наблюдении в течение как минимум 30 дней после операции. Клинические и лабораторные данные были получены из электронного Автоматизированного рабочего места (АРМ) врача (ООО «Ас-клепиус»). Оценивались следующие предоперационные данные: возраст, пол, наличие симптомов по Монреальской классификации болезни Крона, время от начала заболевания, принимаемые лекарственные препараты, сопутствующие заболевания, уровень гемоглобина, уровень С-реактивного белка, сывороточный альбумин, наличие или отсутствие предоперационной оптимизации питания. Оперативные вмешательства выполнялись колоректальным хирургом с опытом хирургического лечения воспалительных заболеваний кишечника более 5 лет. Учитывались следующие хирургические показатели и характеристики: вид оперативного вмешательства (открытое или лапароскопическое, плановое или экстренное, резекция кишки с формированием первичного анастомоза или без него, с формированием стомы или нет, выполнялась стриктуропластика или нет), наличие послеоперационных осложнений в течение 30 дней после операции и их разновидность.

Качественные переменные описывались как частоты, а их взаимосвязь оценивалась с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, в зависимости от ситуации. Количественные переменные характеризовались как среднее ± стандартное отклонение и оценивались с помощью t-критерия Стьюдента или критерия Манна — Уитни, когда это было уместно. Отношение шансов для каждой переменной и соответствующий риск послеоперационных осложнений рассчитывали с помощью двумерной логистической регрессии с соответствующим 95 %-ным доверительным интервалом. Результаты этого анализа, которые продемонстрировали уровень значимости ниже 0,2, затем оценивались с помощью полной модели множественной логистической регрессии. Значение р ниже или равное 0,05 считалось статистически значимым.

Анализ проводился с использованием программного обеспечения IBM-SPSS для Mac версии 22.0 и Microsoft Excel 1997—2003.

Результаты

В исследование было включено 116 пациентов, оперированных по поводу болезни Крона. Средний возраст пациентов составил 38,2 ± 14 лет, 65 мужчин (56 %) и 51 женщина (44 %). Среднее время от начала заболевания составило 8,5 ± 6,8 лет. У большинства пациентов (36 %) болезнь Крона проявлялась в виде илеоколита, а наиболее частой формой течения болезни была свищевая (у 42 пациентов из 116). Третья часть пациентов (31 %) оперированы по срочным и экстренным показаниям. Клинические характеристики пациентов подробно представлены в таблице 1.

44 Таблица 1. Клинические данные пациентов

Table 1. Clinical data of patients

Клинические данные	Всего (n = 116)	Послеоперационные осложнения «+» (n = 36)	Послеоперационные осложнения «-» (n = 80)	ОШ (ДИ — 95 %)	Р
Возраст, лет	38,2 ± 14	42,2 ± 15,3	37,6 ± 14,1	1,06 (0,98—1,06)	0,22
Мужской пол, n (%)	65 (56)	20 (55,5)	45 (56,2)	1,35 (0,61—3,19)	0,44
Операции в анамнезе, n (%)	72 (62)	22 (61,1)	50 (62,5)	1,22 (0,48—3,16)	0,63
Время от начала заболевания, лет	9,1 ± 4,0	12,4 ± 3,8	5,8 ± 4,1	1,02 (0,99—1,11)	0,02
Локализация заболе вания, n (%) Подвздошная и обо дочная кишка	42 (36,2)	12 (33,3)	30 (37,5)	1,0	0,08
Подвздошная и ободочная кишка + перианальная болезнь	28 (24,1)	9 (25)	19 (23,8 )	1,18 (0,36—3,74)
Подвздошная кишка	21 (0,18)	10 (27,8)	11 (13,8)	3,23 (0,99—10,46)
Ободочная кишка	8 (6,8)	2 (5,6)	6 (7,5)	1,56 (0,23—10,34)
Подвздошная кишка + перианальная болезнь	7 (6)	2 (5,6)	5 (6,3)	3,24 (0,57—18,65)
Тощая и подвздошная кишка	5 (4,3)	1 (2,8)	4 (5 )	0,79 (0,09—8,13)
Тощая и ободочная кишка	3 (2,6)	0	3 (3,8 )	—
Ободочная+периа-нальная болезнь	2 (1,7)	0	2 (2,6)	—
Фенотип, n (%) Свищевая форма	42 (36,2)	16 (44,4)	26 (31,3)	1,18 (0,40—3,44)	0,34
Стриктурирующая форма	32 (27,6)	9 (25)	23 (28,8)	1,0
Свищевая и стрик-турирующая форма	30 (25,9)	3 (8,3)	22 (27,6)	1,29 (0,41—4,08)
Несвищевая и не-стриктурирующая форма	12 (10,3)	8 (22,2)	9 (11,3)	1,25 (0,19—8,14)
Гемоглобин, г/л	11,8 ± 2,1	11,4 ± 2,0	11,9 ± 2,1	0,88 (0,67—1,9)	0,24
Сывороточный альбумин, г/л	33,2 ± 0,8	31,1 ± 0,9	34,2 ± 1,0	0,99 (0,60—1,66)	0,33
С-реактивный белок, мг/л	78,4 ± 23,2	96 ± 28,4	70,1 ± 12,3	1,24 (0,57—3,65)	0,06
Предоперационная нутритивная поддержка, n (%)	40 (34,5)	12 (33,3)	28 (35)	1,43 (0,56—3,43)	0,45
Биологическая терапия, n (%)	42 (36,2)	14 (38,9)	28 (35)	1,03 (0,43—2,54)	0,94

Окончание табл. 1

Клинические данные	Всего (n = 116)	Послеоперационные осложнения «+» (n = 36)	Послеоперационные осложнения «-» (n = 80)	ОШ (ДИ — 95 %)	p
Кортикостероиды, n (%)	34 (29,3)	11 (30,6)	23 (28,8)	0,49 (0,18—3,28)	0,16
Иммуномодуляторы, n (%)	56 (48,3)	21 (58,3)	35 (43,8)	0,44 (0,20—1,07)	0,09
Лапароскопический доступ, n (%)	89 (77,5)	26 (72,2)	63 (78,7)	0,15 (0,02—1,24)	0,23
Формирование стомы, n (%)	24 (20,6)	12 (50)	12 (15)	2,6 (0,22—10,48)	0,02
Экстренная операция, n (%)	36 (31)	18 (50)	18 (22,5)	1,86 (0,78—4,34)	0,03

Примечание : OШ — отношение шансов — теснота связи между признаками; ДИ — доверительный интервал — интервал значений признака, который с известной вероятностью содержит параметр, более предпочтителен при небольшой выборке.

Что касается используемых лекарственных препаратов, 32,7 % пациентов получали биологическую терапию: инфликсимаб — 18,1 % и адалимумаб — 14,6 %. Десять пациентов (8,6 %) получали биологическую терапию в сочетании с кортикостероидами, а 8 пациентов (6,9 %) — в сочетании с кортикостероидами и азатиоприном. Пациенты получали биологическую терапию в среднем 86 ± 62,2 недель.

Большая часть вмешательств выполнялась с использованием лапароскопического доступа (77,5 %) и была плановой (69 %). У 86 пациентов (74,1 %) из 116 была выполнена резекция кишки без формирования стомы, у 24 пациентов (20,6 %) — со стомой, у 6 (5,2 %) был выполнен тот или иной вариант стриктуропластики.

Послеоперационные осложнения развились у 36 пациентов (31 %), из них большая часть были хирургической — 30 (83 %). К ним можно отнести раневую инфекцию и/или расхождение швов. Среди нехирургических осложнений можно отметить послеоперационный парез кишечника (4/66 %), тромбоз глубоких вен (1/16,7 %) и пневмонию (1/16,7 %).

Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, локализации и фенотипу заболевания, уровню гемоглобина и альбумина, предшествующим хирургическим вмешательствам и необходимости предоперационной коррекции нутритивного статуса. Кроме того, не было значимых различий использования биологических препаратов в отношении развития послеоперационных осложнений. Время от начала заболевания до хирургического вмешательства было достоверно больше у пациентов с осложнениями — 12,4 ± 3,8 года, в группе пациентов без осложнений — 5,8 ± 4,1 года (р = 0,02). В настоящем исследовании единственными факторами риска послеоперационных осложнений стали формирование стомы и экстренное хирургическое вмешательство (табл. 2).

Таблица 2. Мультивариантный анализ факторов риска послеоперационных осложнений

Table 2. Multivariate analysis of risk factors for postoperative complications

Фактор риска	ОШ	ДИ — 95 %	р
Иммуномодуляторы	0,72	0,28—1,81	0,31
Кортикостероиды	0,55	0,16—1,78	0,47
Формирование стомы	3,46	1,14—9,23	0,03
Лапароскопический доступ	0,13	0,01—1,18	0,06

Окончание табл. 2

Фактор риска	ОШ	ДИ — 95 %	р
Экстренное вмешательство	3,08	0,96—9,01	0,04
Время от начала заболевания, лет	1,02	0,99—1,11	0,17

Коллективом авторов был проведен сравнительный анализ показателей пациентов, оперированных в плановом и экстренном порядке (табл. 3). Группы пациентов были сопоставимы по полу, возрасту, использованию кортикостероидов и иммуномодуляторов. Тем не менее количество пациентов, перенесших экстренное вмешательство, было меньше с операцией на органах брюшной полости в анамнезе, чем пациентов, перенесшие плановую операцию (34 % против 66,7 %, р = 0,01).

Таблица 3. Сравнительный анализ характеристик пациентов, оперированных в плановом и экстренном порядке

Table 3. Comparative analysis of the characteristics of patients operated on in a planned and emergency manner

Характеристика пациента	Всего (n = 116)	Экстренные (n = 38)	Плановые (n = 78)	р
Возраст, лет	38,2 ± 14	36,2 ± 8,3	40,6 ± 11,1	0,31
Мужской пол, n (%)	65 (56)	22 (58)	43 (55)	0,22
Операции в анамнезе, n (%)	72 (62)	13 (34)	52 (66,7)	0,01
Время от начала заболевания, лет	9,1 ± 4,0	8,2 ± 2,3	12,4 ± 4,1	0,04
Лапароскопический доступ, n (%)	89 (77,5)	28 (73,6)	61 (78,2)	0,36
Биологическая терапия	42 (36,2)	16 (44,4)	28 (35,9)	0,18
Кортикостероиды	34 (29,3)	13 (34,2)	21 (26,9)	0,45
Азатиоприн	56 (48,3)	20 (52,6 )	36 (46,2 )	0,21
Гемоглобин	11,8 ± 2,1	10,2 ± 2,0	12,3 ± 1,8	0,02
Сывороточный альбумин	33,2 ± 0,8	31,4 ± 1,3	34,8 ± 1,2	0,07
С-реактивный белок	78,4 ± 23,2	84,6 ± 32,4	62,4 ± 18,2	0,04
Формирование стомы	24 (20,6)	9 (23,7)	15 (19,2 )	0,32

Также время, прошедшее от начала заболевания до оперативного вмешательства, было достоверно меньше у пациентов, перенесших экстренную операцию (8,2 ± 2,3 лет против 12,4 ± 4,1 лет, p = 0,04).

Уровень гемоглобина к моменту оперативного вмешательства был ниже у пациентов, оперированных по экстренным или срочным показаниям (p = 0,02), также у них был выше уровень С-реактивного белка (p = 0,04).

Обсуждение

На сегодняшний день в литературе имеются данные, что послеоперационные осложнения встречаются у пациентов с болезнью Крона чаще, чем у пациентов, перенесших хирургические вмешательства по поводу других заболеваний толстой кишки [5; 6]. Еще два десятилетия назад, когда была недоступна биологическая терапия, основными факторами риска развития послеоперационных осложнений были недостаточность питания, использование кортикостероидов, свищевая форма заболевания и внутрибрюшная инфекция [2]. Наличие различных фенотипов болезни Крона в настоящее время затрудняет стандартизацию подходов хирургического лечения заболевания в целом.

По мере появления различных биопрепаратов определение оптимальных сроков для хирургического лечения пациентов с болезнью Крона стало более сложным, а безопасность проведения биологической терапии в предоперационном периоде стала предметом растущей озабоченности. Недавно опубликованные результаты крупного проспективного многоцентрового исследования PUCCINI trial продемонстрировали, что использование препаратов анти-ФНО до операции не увеличивает риск послеоперационных инфекционных осложнений [7]. Аналогичные выводы присутствуют и в результатах других исследованиях, соответственно, в нашем исследовании пациенты, получавшие биологическую терапию, не подвергались повышенному риску послеоперационных осложнений.

Сравнивать группы пациентов, которые получали одну и ту же терапию анти-ФНО, очень сложно, поскольку одна и та же доза препарата может достигать различных концентраций в сыворотке крови разных пациентов, а его эффекты могут сохраняться даже после того, как лекарство уже выведено из организма [8]. Тем не менее современная литература указывает на то, что применение терапии анти-ФНО следует интерпретировать больше как индикатор тяжести заболевания, а не как показание к отсрочке хирургического лечения, к отказу от формирования первичного анастомоза или принятию решения о необходимости формирования отключающей стомы [9].

В нашем исследовании формирование стомы было связано с повышенным риском развития послеоперационных осложнений. Этот вывод следует интерпретировать с осторожностью, так как, с одной стороны, формирование стомы снижает риск развития абдоминального сепсиса, а с другой — хирурги чаще формируют стому тем пациентам, которые, по их мнению, имеют повышенный риск послеоперационных осложнений. Формирование стомы может приводить к дегидратации, увеличивает риск инфицирования послеоперационной раны, а также может быть источником абсцедирования в парастомальной области. Таким образом, связь между наличием стомы и более высокой частотой послеоперационных осложнений абсолютно закономерна. Эти пациенты исходно были в более тяжелом состоянии и вероятность развития у них серьезных послеоперационных осложнений без формирования стомы была очень высока [10].

Другим независимым фактором, который связан с увеличением частоты осложнений, является вмешательство, выполненное в экстренных условиях. В нашем исследовании экстренные вмешательства выполнялись у 38 % пациентов. Осложнения у данной группы пациентов встречались гораздо чаще, что подчеркивает важность выполнения подобных вмешательств в специализированных учреждениях для их минимизации. Результаты зарубежных исследований в отношении факторов риска осложнений после хирургических вмешательств по поводу болезни Крона противоречивы, вероятно из-за различий в дизайне исследований и гетерогенности выборок пациентов [11].

Некоторые авторы в качестве фактора риска послеоперационных осложнений указывают хирургический анамнез. Любое хирургическое вмешательство приводит к образованию спаек в брюшной полости, разделение которых удлиняет операцию, увеличивается риск непреднамеренной травматизации стенки кишечника, возрастает риск развития паралитического илеуса в послеоперационном периоде. Однако в нашем исследовании факт предшествующей хирургической истории не увеличивал частоту послеоперационных осложнений [12].

Результаты исследования Shental и соавт. продемонстрировали, что пациенты с анамнезом заболевания более 10 лет имеют повышенный риск интраабдоминальных септических осложнений [13]. В нашем исследовании была обнаружена корреляция между длительностью заболевания и частотой послеоперационных осложнений, что, однако, не подтвердилось многофакторным анализом, возможно, это связано с относительно небольшими по количеству пациентов группами. Несмотря на то что длительный анамнез болезни Крона 48 не влияет на клиническое ведение пациентов, этот факт может стать аргументом в пользу хирургии.

Что касается лекарственной терапии болезни Крона, то существуют убедительные доказательства того, что прием иммуномодуляторов не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений. Этот факт подтверждается и в нашем исследовании. Напротив, в литературе достаточно данных, что использование кортикостероидов увеличивает риск развития послеоперационных хирургических осложнений. Yoon и соавт. показали, что использование иммунодепрессантов в монорежиме не увеличивает риски послеоперационных осложнений, а пациенты, получавшие несколько иммунодепрессантов, подвергались значительному риску [14]. Однако при проведении многофакторного анализа было показано, что статистической значимой зависимости между терапией кортикостероидами или иммуномодуляторами и повышенным риском развития послеоперационных осложнений нет. Кортикостероиды обычно назначаются рефрактерным пациентам, которые постепенно снижают дозировку препарата и в предоперационном периоде получают нутритивную коррекцию, что, в свою очередь, может снижать риски.

Исходные лабораторные показатели (уровень гемоглобина, альбумина и С-реактивно-го белка) могут влиять на непосредственные результаты, в связи с чем предоперационная коррекция метаболических нарушений является неотъемлемой задачей подготовки к операции пациента с болезнью Крона [15]. В нашем исследовании не было выявлено значимой взаимосвязи уровня лабораторных показателей с повышенным риском послеоперационных осложнений.

Наконец, следует подчеркнуть один важный аспект: чем тяжелее состояние пациента и выше активность заболевания, тем интенсивнее будет предоперационная подготовка. В МКНЦ им. А. С. Логинова — ведущем центре по лечению воспалительных заболеваний кишечника — истощенных пациентов с запущенными формами болезни Крона госпитализируют за несколько дней или даже недель для подготовки к хирургическому лечению, в частности для оптимизации нутритивного статуса, коррекции белково-энергетических расстройств, а также психологической поддержки.

Исследование имеет некоторые ограничения, в основном это связано с ретроспективным характером и относительно небольшой величиной выборки. Пациенты очень разнородны, и каждый из них получал специфическую предоперационную терапию. Мы пришли к выводу, что формирование стомы не снижает риск развития послеоперационных осложнений, однако осложнения в данной подгруппе пациентов были менее значимыми [14]. В свою очередь, выполнение вмешательства по срочным и экстренным показаниям без необходимой периоперационной подготовки значительно повышает риск развития послеоперационных осложнений [16].

Заключение

Решение о хирургическом лечении пациентов с болезнью Крона следует принимать после комплексной оценки состояния пациента с учетом его анамнеза, клинических проявлений, нутритивного статуса, длительности и вида лекарственной терапии. Также необходимо подчеркнуть важность опытной междисциплинарной команды специалистов.