Хирургическое лечение эпителиальных опухолей тимуса I и II стадии

Епифанцев Е.А., Грицун В.Ю., Кешвединова А.А., Смирнов А.В., Иванов Ю.В. Хирургическое лечение эпителиальных опухолей тимуса I и II стадии. Клиническая прак тика. 2023;14(3):103–111. doi:

Эпителиальные опухоли тимуса (ЭОТ) — наиболее часто возникающие опухоли переднего средостения. В общей структуре онкологических заболеваний частота их встречаемости достигает около 1% [1, 2]. Общий годовой уровень заболеваемости ЭОТ среди европейского населения составляет 0,18 на 100 000 с незначительным преобладанием мужчин (1,4:1). Аналогичная заболеваемость (около 0,13–0,15 на 100 000 человек) была зарегистрирована в Соединённых Штатах Америки [1, 3]. Хирургическое лечение в объёме тимэктомии является основным способом лечения данного заболевания [4]. В настоящий момент в хирургии ЭОТ остаются нерешёнными следующие вопросы:

• •    целесообразность проведения предоперационной гистологической верификации опухолевого процесса;

• •    выбор оптимального хирургического доступа к области переднего средостения;

• •    необходимость выполнения и прогностический эффект от лимфодиссекции;

• •    определение необходимого объёма планируемой операции.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ТИМУСА

Морфологически ЭОТ характеризуются большой гетерогенностью, ввиду чего стандартизация клинических и гистопатологических классификаций до сих пор затруднительна. По системе Всемирной организации здравоохранения, ЭОТ делят на тимомы и тимические карциномы. В свою очередь, тимомы подразделяются на пять различных подтипов (A, AB, B1, B2, B3), исходя из морфологии эпителиальных клеток и обилия неопухолевых лимфоцитов [5–7]. Прогноз пациентов с тимомами прогрессивно ухудшается от типа A до типа B3 [8]. Однако влияние гистологического типа тимомы в отношении сроков выживаемости не так однозначно, поэтому не должно использоваться в качестве изолированного прогностического фактора. В последние годы сложилось мнение, что стадия заболевания является самым сильным прогностическим фактором в отношении выживаемости пациентов с ЭОТ.

До 2014 года стадирование ЭОТ выполнялось по классификации Masaoka–Koga [9]. Однако в целях унификации в классификации злокачественных образований, по инициативе Международной ассоциации по изучению рака лёгкого (International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC) и Международной группы по изучению злокачественных новообразований тимуса (International Thymic Malignancy Interest Group, ITMIG), стади-рование стало осуществляться по TNM-классификации (Tumor, Nodus, Metastasis) [10]. В новой классификации отдельно выделен параметр по поражению регионарных и отдалённых лимфатических узлов. Следует отметить, что указанные классификации по стадиям заболевания совпадают и могут использоваться независимо друг от друга.

ДИАГНОСТИКА ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ТИМУСА

В диагностике ЭОТ методом выбора является компьютерная томография (КТ) с внутривенным контрастированием. Этот метод позволяет получить данные о размерах образования, изменениях лимфатических узлов, наличии метастазов и местного распространения опухоли [11, 12]. Магнитнорезонансная томография (МРТ) ранее рутинно не применялась ввиду возможных артефактов из-за работы сердца, однако при использовании ЭКГ-синхронизации данные сложности могут нивелироваться. Неоспоримым преимуществом МРТ является более точное определение инвазии опухоли в прилежащие структуры, а также установление точной локализации опухолевого тромба в случае сдавления верхней полой вены опухолью переднего средостения [12–15]. Использование ПЭТ-КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой в диагностике ЭОТ в настоящее время является предметом изучения и повсеместно пока не распространено. Известно, что степень захвата контрастного вещества может коррелировать с типом тимомы по шкале Всемирной организации здравоохранения. Имеются также данные, что индекс накопления более 7,1 характерен для рака тимуса. Типы В2 и В3 склонны к более высоким индексам, чем типы А, АВ, В1 [16, 17].

В настоящее время в диагностике ЭОТ при I и II стадии процесса рутинно предоперационная гистологическая верификация не производится. Показанием к биопсии является необходимость решения вопроса о назначении химиотерапии при распространённом процессе и проведения дифференциальной диагностики с лимфомой. С этой целью для получения гистологического материа- ла помимо инвазивных методик (диагностическая торакоскопия, передняя медиастинотомия) используются тонкоигольная аспирационная биопсия и трансторакальная трепанобиопсия. Данные методики выполняются под контролем УЗИ или КТ. Однако, учитывая низкую информативность исследования, невозможность определения типа опухоли и высокий риск имплантационного метастазирования, метод аспирационной биопсии в настоящий момент не рекомендуется к выполнению [18]. Данные отрицательные моменты отсутствуют при трансторакальной трепанобиопсии, ввиду этого данный метод диагностики рекомендован при необходимости предоперационной гистологической верификации [19–21].

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОБЪЁМА ОПЕРАЦИИ

В настоящий момент стандартным объёмом оперативного вмешательства при ЭОТ I и II стадии является тимэктомия, которая включает в себя удаление опухоли, ткани тимуса и клетчатки переднего средостения с диссекцией зоны аортокавального промежутка и области аортального окна. Такой подход даёт наименьший результат рецидива заболевания [22–24]. Однако имеются сторонники и с радикально противоположным мнением, которое заключается в возможности удаления только тимомы с оставлением ткани тимуса и клетчатки (ограниченная тимэктомия) [25–27]. Обоснованием выполнения ограниченной тимэктомии является тот факт, что основной прогностический фактор безрецидивной выживаемости для пациентов с тимомами I и II стадии — это отрицательный край резекции и сохранённая капсула, а не полное удаление вилочковой железы с окружающей клетчаткой [25]. Наиболее интересные результаты демонстрирует метаанализ 2021 года [28], который включил 7 исследований с общим числом пациентов 2310. Все данные были представлены из азиатских клиник. Проводили сравнение двух групп, которым была выполнена расширенная и ограниченная тимэктомия при тимомах I и II стадии. По результатам метаанализа получены сходные онкологические результаты в обеих группах. Основными недостаткам всех включённых исследований были относительно короткий период наблюдения (не более 10 лет) и ретроспективный характер исследования. В настоящее время пока отсутствуют проспективные исследования по данной тематике.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ТИМУСА

Первую целенаправленную тимэктомию из стер-нотомного доступа выполнили A. Blalock и соавт. [29] в 1936 году по поводу тимомы на фоне миастении. Именно с этого времени можно начинать отсчёт хирургии тимуса. Однако проведение систематических тимэктомий принадлежит британскому хирургу Geoffrey Keynes, который в 1949 году опубликовал опыт хирургического лечения 89 пациентов с миастенией, перенёсших тимэктомию из стернотомного доступа. Впоследствии тимэктомия войдёт в хирургический способ лечения миастении. Традиционными доступами к опухолям тимуса станут стернотомный (в подавляющем большинстве) и реже торакотомный.

С конца XX века появились сообщения о выполнении тимэктомии с использованием видеоэн-доскопических технологий. Опыт первой торакоскопической тимэктомии принадлежит докторам Rodney Landreneau и Michael J. Mack. Впервые в 1992 году была выполнена тимэктомия через левосторонний доступ с использованием пяти портов [30]. В России в 1994 году Е.И. Сигал впервые выполнил торакоскопическое удаление кисты тимуса. С этого времени дальнейшая эволюция хирургического доступа к вилочковой железе идёт по пути малоинвазивных технологий.

ВИДЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ ДОСТУПОВПРИ ТИМЭКТОМИИ

При проведении поиска в библиографической базе Medline использован поисковый запрос «Thymectomy/methods» [Mesh] AND (Minimally Invasive OR VATS OR Video-assisted OR Subxiphoid OR thoracoscop*). Получено 407 публикаций, из них рандомизированных клинических исследований, метаанализов и систематических обзоров — всего 16.

При I и II стадии заболевания абсолютным показанием является хирургическое лечение, которое заключается в удалении опухоли с тканью вилочковой железы и клетчаткой переднего средостения. При соблюдении радикальности операции 10-летняя общая выживаемость при I и II стадиях составляет 90 и 70% соответственно, что является хорошим прогностическим фактором [22, 31].

Традиционно этот объём операции выполнялся через стернотомию, которая показала свою эффективность и безопасность для пациента.

К несомненным преимуществам открытого подхода можно отнести отчётливую визуализацию опухоли и прилежащих анатомических структур, удобство проведения операции для хирурга. Однако применение стернотомии сопровождается выраженным болевым синдромом в послеоперационном периоде, увеличением сроков госпитализации и повышенными рисками инфицирования раны. По мере накопления данных о возможности применения торакоскопии в торакальной хирургии были доказаны эффективность и безопасность малоинвазивного доступа без ущерба для онкологической радикальности. Данный факт привёл к неуклонному росту частоты выполнения малоинвазивных операций при патологии вилочковой железы [23, 32–37].

Согласно данным метаанализов под руководством K. Qi [32] и Ya. Yang [37] от 2016 года, где авторы проводили ретроспективный анализ результатов тимэктомий, было продемонстрировано неоспоримое преимущество торакоскопического доступа над открытым по основным показателям интраоперационного и раннего послеоперационного периодов (длительность операции, объём интраоперационной кровопотери, послеоперационные осложнения).

По мере накопления результатов использования трёхпортового торакоскопического доступа в хирургии тимуса ожидаемо возник вопрос о возможности минимизации хирургической травмы посредством уменьшения количества портов. Торакальными хирургами были предложены различные малоинвазивные доступы. Так, в 2004 году доктор M. Zielinski и соавт. [38] опубликовали опыт хирургического лечения 100 пациентов с миастенией, которым были выполнены операции с использованием эндоскопического оборудования (авторский термин — «максимальная тимэктомия»). Суть методики заключалась в выполнении тимэктомии из трансцервикального и субксифоидального доступов: с помощью двух крючков грудная клетка приподнималась кверху относительно плоскости операционного стола, увеличивая тем самым рет-ростернальное пространство. Данное оперативное вмешательство, помимо отличающегося доступа, позволяло выполнить более обширную лимфодис-секцию из аортокавального промежутка, а также удалить паратрахеальную клетчатку до уровня бифуркации трахеи и провести диссекцию до перешейка щитовидной железы. По данным исследо- вания, эктопированная ткань тимуса выявлялась в 68,4% случаев, что служило обоснованием для выполнения расширенной диссекции при наличии миастении [38].

В настоящий момент существуют различные подходы к выполнению малоинвазивных операций на вилочковой железе. Наиболее часто применяемым вмешательством являются трёхпортовая торакоскопическая тимэктомия, однопортовая торакоскопическая тимэктомия, тимэктомия из суб-ксифоидального доступа.

ТРЁХПОРТОВАЯ И ОДНОПОРТОВАЯТОРАКОСКОПИЧЕСКАЯ ТИМЭКТОМИЯ

Трёхпортовая (three-port video-assisted thoracoscopic, VATS) и однопортовая (uniportal videoassisted thoracoscopic, UVATS) торакоскопические тимэктомии всецело отвечают критериям мини-инвазивности и принципиально мало чем отличаются друг от друга. Поскольку как в одном, так и в другом случае производится рассечение межрёберного промежутка, отличие этих доступов заключается в количестве портов. Используя данные доступы, по мнению большинства авторов, без особых трудностей можно выполнить радикальное хирургическое вмешательство с опухолью до 8 см в наибольшем измерении [35]. При планировании операции хирург должен учитывать степень пролабирования опухоли от срединной линии и уже на основании этих данных выбрать сторону для хирургического доступа. Учитывая особенности топографического расположения органов грудной клетки, имеются значительные отличия в выборе стороны доступа при торакоскопической тимэктомии. При выполнении тимэктомии из левостороннего доступа более удобно выполнять диссекцию аортального окна, в то время как при правостороннем доступе у хирурга больше пространства для оперирования и лучший контроль места впадения безымянной вены в полую. Однако, независимо от выбора стороны для проведения операции, одним из самых очевидных недостатков VATS и UVATS является слабый контроль противоположного диафрагмального нерва при выполнении диссекции в области переднего средостения. Это может привести к релаксации купола диафрагмы в случае непреднамеренного повреждения или пересечения диафрагмального нерва [39–42].

По мере распространения трёхпортового и однопортового доступов оставался один из главных нерешённых вопросов, а именно хронический постоперационный болевой синдром. Своё решение данной проблемы предложил британский хирург J. Dunning [43], который в 2015 году опубликовал технические аспекты авторской методики под названием «торакоскопическая микротимэктомия». Принципы операции заключались в использовании двух 5-миллиметровых портов, установленных в межреберьях, и 12-миллиметрового субксифои-дального порта для инсуфляции CO2. Визуализация операционного поля осуществлялась через 5-миллиметровый торакоскоп. По мнению автора, данный вариант доступа оптимально подходит для торакоскопической тимэктомии, поскольку при данной операции, как правило, нет необходимости использования сшивающих аппаратов, а результат достижим с применением эндоскопических инструментов диаметром 5 мм.

ТИМЭКТОМИЯ ИЗ СУБКСИФОИДАЛЬНОГОДОСТУПА

Необходимость решения проблемы хронического болевого синдрома и лучшего контроля за диафрагмальным нервом на противоположной стороне привело к разработке и распространению субксифоидального доступа (subxiphoid videoassisted thoracic surgery, SVATS). В настоящий момент он стал использоваться изолированно в виде единого субксифоидального доступа по аналогии с UVATS. Отдельные хирурги дополнительно устанавливают несколько портов (до двух в межрёберных промежутках или подрёберно) в целях более удобного манипулирования при тимэктомии. К преимуществам данного доступа относят отсутствие необходимости пересечения межрёберных нервов, возможность чёткого лоцирования границ ключевых анатомических структур и отсутствие необходимости раздельной двухпросветной интубации [44–48]. Первыми авторами, кто опубликовал данные о возможности субксифоидального доступа, была группа хирургов из Японии под руководством T. Kido [49].

В настоящее время в отечественной литературе эффективность SVATS оценена лишь в нескольких публикациях [50–52]. Так, в метаанализ Н. Wang и соавт. [53] включено 13 исследований с общим числом пациентов 1198, из них в 563 наблюдениях применяли SVATS, в 635 — VATS и UVATS. Не было существенной разницы во времени операции (113,38 против 119,91 минут; р=0,20) и частоте инт- раоперационных и послеоперационных осложнений (отношение рисков 0,82; p=0,25) между SVATS и VATS/UVATS. Тем не менее методика SVATS значительно уменьшила объём интраоперационной кровопотери (47,68 против 66,69 мл; p=0,004), количество дней послеоперационного дренирования (2,12 против 2,72 дня; p =0,001), длительность послеоперационного пребывания в стационаре (4,53 против 5,9 дня; p=0,0001) и количество баллов по визуальной аналоговой шкале боли после операции. Таким образом, более широкое применение SVATS может значительно уменьшить объём интраоперационной кровопотери, время послеоперационного дренирования и длительность послеоперационной госпитализации, а также снизить выраженность послеоперационного болевого синдрома у пациентов, не сопровождаясь при этом увеличением времени операции и частоты осложнений. Тимэктомия SVATS может не только обеспечить лучшую хирургическую визуализацию, но и более безопасное удаление тимомы с клетчаткой единым блоком [54]. Исходя из вышеперечисленного, авторы метаанализа формулируют вывод о том, что SVATS является более подходящим доступом для тимэктомии, чем VATS и UVATS. Однако данный доступ следует использовать с осторожностью у пациентов с индексом массы тела более 30 и у пациентов с сердечной недостаточностью. Поскольку ретро-стернальное пространство и область переднего средостения небольшое, избыточный медиастинальный жир у пациентов с ожирением может ещё больше уменьшить операционное пространство и увеличить интраоперационный риск сердечнососудистых осложнений.

ЛИМФОДИССЕКЦИЯ ПРИ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЯХ ТИМУСА

В 2003 году K. Kondo и Ya. Monden [55] первые заговорили о необходимости оценки поражения лимфатических узлов при ЭОТ. В исследование было включено 1320 пациентов с эпителиальными опухолями тимуса, из них 1093 были с тимомами, 186 — с тимическими карциномами, 41 — с нейроэндокринной опухолью тимуса. Для стадирования использовалась TNM-классификация Yamakawa (1991 г.). Частота метастазирования в случае с тимомами, тимическими карциномами и нейроэндокринными опухолями тимуса составляла 1,8; 27 и 28% соответственно. Большая часть опухолей имела поражение передних медиастинальных лим-

фатических узлов (тимомы — 90%; тимические карциномы — 69%; нейроэндокринные опухоли тимуса — 91%). Пятилетняя выживаемость пациентов тимомами при поражении N0, N1 и N2 была 96; 62 и 20% соответственно, пятилетняя выживаемость пациентов с тимическими карциномами N0, N1, N2 и N3 — 56; 42; 29 и 19%, пятилетняя выживаемость при тимомах M0 и M1 — 95 и 57%, пятилетняя выживаемость при M0 и M1 карциномах тимуса — 51 и 35% [55]. По результатам проведённого исследования выявлено, что выживаемость пациентов с тимомой зависела от клинической стадии по классификации Масаока и полноты проведённой резекции. При карциноме тимуса выживаемость зависела в первую очередь от метастазирования в лимфатические узлы и полноты резекции.

С момента создания современной TNM-классификации для ЭОТ и разграничения N-статуса при стадировании опухолевого процесса возник вопрос о выделении путей лимфогенного метастазирования. В целях унификации лимфодиссек-ции с подачи ITMIG создана карта регионарного метастазирования при ЭОТ. N-статус включает переднюю область (N1), а именно лимфатические узлы переднего средостения (преваскулярные, парааортальные, восходящего отдела аорты, верхние и нижние диафрагмальные и наддиафрагмальные) и передние шейные узлы (низкие передние шейные). Глубокая область (N2) охватывает среднее средостение и располагающиеся в нём лимфатические узлы (внутренние грудные, верхние и нижние паратрахеальные, субаортальные, субкаринальные и прикорневые) и глубокие шейные (нижние ярёмные и надключичные). Несмотря на обоснование лимфодиссекции при опухолях торакоабдоминальной зоны, выполнение диссекции при ЭОТ в настоящее время не является стандартной процедурой, и терапевтическая роль диссекции пока ещё не изучена достаточно глубоко. Наиболее полный систематический обзор, который изучал вопрос о необходимости лимфодис-секции, был опубликован в 2021 году [56]. В него было включено 15 исследований за период с 2001 по 2021 год. Всего обследовано 9452 пациента, в том числе 6327 (66,9%) с тимомой, 2450 (25,9%) с карциномой тимуса и 675 (7,1%) с нейроэндокринной опухолью тимуса. Метастазирование в лимфоузлы было выявлено у 976 (10,3%) пациентов, из них у 206 (3,3%) с тимомой, 457 (18,6%) с раком тимуса и 189 (28%) с нейроэндокринными опухо- лями. По результатам проведённого метаанализа был сделан следующий вывод: стандартный объём операции при опухолях тимуса — радикальная тимэктомия с резекцией единым блоком окружающей клетчатки.

Из-за редкого поражения лимфатических узлов вопрос выполнения лимфодиссекции при ЭОТ остаётся спорным. Имеющиеся данные демонстрируют наибольшую частоту метастазирования при тимических карциномах и нейроэдокринных опухолях. Лимфодиссекция должна быть рекомендована для II стадии процесса и выше, но может и не выполняться при гистологическом типе тимом A, AB, B1 и размере опухоли меньше 6 см.

СОБСТВЕННЫЙ ОПЫТФГБУ ФНКЦ ФМБА РОССИИ

В ФГБУ ФНКЦ ФМБА России в период с 2018 по 2023 год тимэктомия была выполнена 50 больным, из них с использованием трёхпортового доступа прооперировано 24 человека, однопортового — 23, единого субксифоидального — 7. Время операции составило 75; 107,5 и 70 минут соответственно ( p <0,00545). Кровопотеря достоверно не различалась и составила в среднем 30 мл во всех группах. Осложнения развились всего у двух больных и были представлены нарушением ритма сердца и наличием продлённого сброса воздуха. Во всех случаях была выполнена R0-резекция, что подтверждено плановым гистологическим исследованием. При анализе полученных результатов установлено, что выполнение тимэктомии из единого субксифоидального доступа при неинвазивных тимомах представляет собой альтернативный и безопасный вариант хирургического доступа. При прохождении кривой обучения и накопления достаточного опыта использование этого доступа позволит достичь благоприятных клинических результатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящий момент, несмотря на рекомендации Национальной комплексной сети по борьбе с раком США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) к проведению тимэктомии с использованием малоинвазивного доступа, мы видим повсеместное использование данных операций только в высокопоточных многопрофильных центрах. Существует значительное число ретроспективных исследований, демонстрирующих эактика преимущество малоинвазивного доступа в сравнении с открытым в хирургии ЭОТ I и II стадии при отсутствии различий в отдалённых онкологических результатах.

В итоге, торакоскопические операции в хирургии неинвазивных ЭОТ являются методом выбора. Перспективным направлением, требующим дальнейшего изучения, является применение субкси-фоидального доступа, который полностью отвечает критериям малоинвазивности, характеризуется отсутствием необходимости выбора стороны оперирования в сравнении с классическими торакоскопическими методиками, меньшим болевым синдромом, меньшей кровопотерей и возможностью исключения двухпросветной интубации. Определение чётких показаний для субксифои-дального доступа является актуальной задачей, поскольку в настоящий момент всё ещё недостаточно данных для окончательной оценки отдалённых онкологических результатов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования проведённого исследования.