Холестерин, его биологическое значение. Атеросклероз. Статинотерапия (часть 2)

Гиполипидемическая терапия. Статины

В предыдущей части настоящего обзора мы приводили аргументы, ставящие под сомнение ведущую роль повышенного содержания нативных, не модифицированных форм холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП) в крови как ведущего фактора развития атеросклероза и возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Однако сегодня, в эпоху высокой популярности статинов, в клинической практике по-прежнему доминирует мнение о настоятельной необходимости снижения содержания холестерина (ХС) и ХСЛПНП в крови, причем некоторые клиницисты стоят на позиции: «чем ниже, тем лучше». Столь агрессивная холестеринснижающая тактика лечения атеросклеротических заболеваний приобретает официальный статус, что находит отражение в последних рекомендациях Европейского общества кардиологов [1]. Вместе с тем много споров вызывает проблема целесообразности применения статинов с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Сложность заключается в том, что до сих пор отсутствуют исследования, однозначно свидетельствующие о пользе проведения гиполипидемической терапии лицам, имеющим лишь факторы риска ишемической болезни сердца (ИБС). В ряде работ авторы настаивают на назначении статинов в подобных случаях даже при нормальном уровне атерогенных фракций липидов [2]. В то же время в некоторых исследованиях показано, что, несмотря на формальное снижение риска, статины не предупреждали развития клинических катастроф [3–5]. В литературе имеются сообщения, авторы которых весьма аргументированно критически отзываются о необходимости применения статинов в целях профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у женщин, в частности, у женщин пожилого возраста [6].

Большой интерес представляет анализ крупных обзоров и метаанализов по изучаемой теме. В Кокрейновском обзоре, охватывающем 34272 человека, подчеркивается, что рассматриваемые исследования имеют серьезные качественные проблемы: полученные результаты представлены лишь в композитной форме, не указываются конкретные исходы, а также не сообщается о влиянии статинов на развитие нежелательных исходов. Кроме того, в большинстве метаанализов заявлен финансовый конфликт интересов в отношении статинов. Указывается, что существующие исследования не могут адекватно оценить роль первичной профилактики статинами ввиду короткого периода наблюдения [7]. В систематическом обзоре Д.Д. Сафиной и соавт. [8] проведена оценка потенциальной пользы статинов в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. На основании анализа работ, включавших один Кокрейновский обзор и 5 метаанализов (27 исследований), авторы также пришли к заключению, что на сегодняшний день не существует прочной доказательной базы для проведения первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний с использованием статинов.

Важно отметить, что польза от статинотерапии при первичной профилактике у лиц старше 70 лет не нашла подтверждения в крупных исследованиях и метаанализах [9–12]. Обращает на себя внимание также высокая частота отказа от лечения розувастатином у пожилых 17% в группе от 65 до 70 лет и 21,6% в группе старше 70 лет [9].

Определенные сомнения вызывает утверждение о безопасности непрерывного приема гиполипидеми-ческих препаратов (прежде всего, статинов) у лиц, начиная уже с 40 лет, при наличии лишь факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Причем речь идет о постоянном приеме препаратов, так как с возрастом вероятность клинических проявлений атеросклероза возрастает. Если учесть, что продолжительность жизни в России в среднем равняется 73 годам, то такая терапия должна проводиться 30 и более лет. Однако с учетом того, что мы не располагаем результатами столь продолжительных исследований, нет никаких оснований утверждать, что длительное применение статинов для большинства людей окажется безопасным. Необходимо помнить, что ХС не является вредным или бесполезным веществом; он выполняет ряд важнейших, жизненно необходимых функций в организме. Существенное и длительное снижение содержания этого стероида может привести к тяжелым последствиям. При анализе исследования JUPITER [13], в котором продемонстрирован профилактический эффект розуваста-тина по сравнению с плацебо, И.А. Литовский и соавт. [15] обратили внимание на тот факт, что незадолго до досрочного его завершения («в связи с явным успехом лечения в основной группе») выявлена выраженная тенденция к схождению кривых кумулятивной частоты общей смертности. Данное обстоятельство дает основание предположить, что поводом досрочного прекращения послужило опасение утраты при его продолжении преимуществ розувастатина. На этом основании M. de Lorgeril и соавт. [16] пришли к выводу, что результаты исследования JUPITER не могут служить доказательством возможности использования статинов с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Трудно не согласиться с высказыванием известного биохимика Ж.А. Медведева: «Организм человека физиологически и биохимически является настолько точно и тонко скоординированной системой, что длительное вмешательство в тот или иной жизненный процесс не может не остаться без разнообразных, часто неожиданных последствий» [6, 7]. Особое значение данное обстоятельство приобретает при вмешательствах на больших популяциях в течение длительного времени. То есть то, что сообразно здравому смыслу, в иных обстоятельствах следует назвать необдуманным, сегодня является стратегическим направлением в лечении атеросклероза.

Можно полагать, что когда эволюция атеросклеротического процесса достигает стадии клинических проявлений, риск смерти от сосудистых катастроф превышает риск осложнений, связанных с гиполипидемической терапией. На этом основании в настоящее время считается неоспоримой необходимость назначения статинов всем больным с сердечно-сосудистой патологией атеросклеротической природы. По данным многочисленных исследований (4S, HPS, AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS, LIPID, MIRACL), медикаментозная гиполипидемическая терапия статинами приводит к снижению коронарной смертности на 25–40%, уменьшению ишемических событий на 26–36% [1–7]. При этом рекомендуется ориентироваться в процессе лечения на содержание ХСЛПНП, стремясь к достижению так называемого целевого уровня. Несмотря на то, что существует большое число исследований, свидетельствующих об отсутствии связи между уровнем ХСЛПНП и риском сердечно-сосудистых событий [18–23], наблюдается стремление к неуклонному снижению показателей его целевого уровня, зафиксированного в Американских, Европейских и Российских рекомендациях. Так, в 1988 г. он составлял 2,6 ммоль/л, в 2004 г. – 1,8 ммоль/л, в новой версии – 1,4 ммоль/л.

Следует подчеркнуть, что в качестве критерия эффективности лечения, как правило, используется показатель относительного риска, что вводит в заблуждение, так как создает видимость снижения нежелательных событий [2–4]. Относительный риск показывает, насколько сильно наличие какого-либо фактора влияет на частоту изучаемого события, т. е. отражает отношение вероятностей развития определенного исхода в группах сравнения. С клинической точки зрения это влияние может быть несущественно, так как не дает истинного представления о различии в частоте встречаемости событий в группах. Например, если в контрольной группе за какой-то период умирают 2 человека из 100, а в основной – 1, то абсолютное снижение риска составляет 1%. Однако расчет относительного риска покажет 50%, и именно эта цифра нередко фигурирует в результатах исследований как показатель выгоды. Причем нередко указывается, что изучаемое событие снижается на величину относительного риска, в то время как этот показатель отражает лишь силу влияния вмешательства. Данный факт можно продемонстрировать на конкретных примерах. Так, в исследовании 4S у больных, принимавших симвастатин в течение 5,4 лет, выявлено снижение относительного риска общей смертности на 30%, в то время как абсолютное различие по числу смертей между основной и контрольной группой составило 3,3% (8,2 и 11,5% соответственно). В исследовании ASCOT-LLA относительный риск сердечно-сосудистых событий за 3,3 года снизился у больных, принимавших аторвастатин, на 36% по сравнению с пациентами контрольной группы. Однако истинное (абсолютное) различие между группами по этому показателю составило 1,02% (1,65 и 2,67% соответственно).

Анализируя различные аспекты холестеринснижаю-щей терапии, трудно обойти вниманием вопрос: почему даже существенный гиполипидемический эффект не-статиновах лекарственных препаратов (фибраты, секве-странты желчных кислот, никотиновая кислота) и использование хирургических методов лечения (частичное илиошунтирование) не приводят к столь же существенным ожидаемым клинико-профилактическим результатам, в то время как гиполипидемическое действие статинов ассоциируется со снижением кардиальных событий. Указанное обстоятельство, а также отсутствие убедительных доказательств связи уровня ХСЛПНП с частотой сердечно-сосудистых событий у больных ИБС, на что указывалось выше, дает основание предположить, что относительно скромный клинический эффект статинов может быть обусловлен их плейотропным действием. К нелипидным свойствам статинов относятся: противовоспалительное, антитромбоцитарное, фибринолитическое свойство, улучшение функции эндотелия и др. [25, 26].

Стремление к достижению как можно более низких значений ХСЛПНП не может считаться обоснованным еще и потому, что ХС играет чрезвычайно важную роль в организме, являясь незаменимым биологическим субстратом, конечно, если речь идет о здоровье и продолжительности жизни людей, а не о процветании и стабильном доходе фармацевтических компаний, производящих статины. В этой связи важно подчеркнуть тот факт, что фармацевтический рынок статинов в настоящее время исчисляется сотнями миллиардов долларов. Так, например, в США по данным 2014 г., выписывается 80 млн рецептов на статины в год, которые принимают 20% лиц в возрасте 40–75 лет. Поэтому понятна заинтересованность фармацевтических компаний в доказательстве пользы статинов и увеличении их продаж. Сегодня ни для кого не является секретом факт активного участия фармацевтических фирм в научно-методической деятельности, которая заключается в том, что львиная доля исследований статинов, публикаций, научных докладов, проведение тематических конференций финансируются компаниями-производителями гиполипидемических лекарственных средств. Редактор одного из ведущих медицинских журналов «Ланцет» Ричард Хортон в своей статье отмечает следующее: «Фармацевтические компании во многих отношениях захватили (колонизировали) медицину и медицинские исследования. Независимости и «чистоте» научно-исследовательской деятельности угрожают ничем не ограниченные интересы ее коммерческого сектора. Эта угроза затрагивает многие области медицины – ее практику, исследования, медицинские журналы и конференции» [27]. Мы далеки от мысли, что выводы научных исследований фальсифицированы, но их результаты могут быть представлены в наиболее выгодной для компании форме. Безусловно, это обстоятельство играет большую роль в формировании мнения врачей о пользе применения лекарственных средств данной фармакологической группы. В качестве примера можно привести используемые методы статистической обработки полученных данных и формы представления результатов исследования, о чем было сказано выше.

Предположение о том, что снижение смертности в последние десятилетия во многих странах обусловлено широким применением гиполипидемической терапии, вызывает серьезные возражения [28]. Американское национальное исследование в области здравоохранения и питания выявило увеличение с 1999 по 2006 гг. количества инфарктов и инсультов с 3,4 до 3,7% и с 2,0 до 2,9% соответственно. За тот же период средний уровень ХСЛПНП снизился с 3,25 ммоль/л до 2,97 ммоль/л, а прием статинов увеличился с 8,0 до 13,4% [29]. В шведском исследовании, включавшем 289 из 290 муниципалитетов, не было обнаружено никакой связи между использованием статинов и смертностью от инфарктов миокарда [30]. Кроме того, исследователями [31] установлено, что на динамику смертности от ИБС или на темпы ее изменения, наблюдаемые на протяжении многих лет в 12 европейских странах, не повлияло использование статинов за период с 2000 по 2012 гг. Безусловно, наиболее ценным показателем эффективности конкретного метода лечения является увеличение продолжительности жизни больных при его применении. Результаты анализа M.L. Kristensen и соавт. [32], включавшие данные 6 исследований по первичной и 5 – по вторичной профилактике, показали, что применение статинов приводит к весьма небольшому увеличению продолжительности жизни. Медиана отсрочки смерти для первичной и вторичной профилактики составила лишь 3,2 и 4,1 дня соответственно.

Анализ возможных причин накопления ХС в организме указывает на то, что основным фактором гиперхолестеринемии (ГХС) является снижение его утилизации путем окисления в желчные кислоты [33]. В данном случае было бы логичным и физиологически оправданным направить усилия по снижению содержания ХС в крови на выведение его из организма. Однако, несмотря на угасание с возрастом холестеринсинтетической функции печени [34], ядром гиполипидемической терапии сегодня является еще большее ограничение синтеза этого стероида. Механизм гиполипидемического действия статинов обусловлен ингибированием ключевого фермента мевалонатной цепи синтеза ХС ГМГ-КоА-редуктазы. Поскольку данный фермент находится в начале мевалонатного пути, то его блокирование неизбежно приводит к инактивации еще около 200 биохимических процессов, непосредственно не связанных с синтезом ХС, но имеющих важное биологическое значение. Это обстоятельство не может не вызвать нежелательных реакций организма, т. е. создавать условия для возникновения побочных эффектов.

Согласно ряду исследований, побочные эффекты от лечения статинами встречаются крайне редко. Однако это утверждение трудно принять безоговорочно. Следует отметить, что большинство исследований включало период так называемого «прогона», когда участники получали препарат в течение нескольких недель, и те, у кого появлялись побочные эффекты, или те, кто отказывался продолжать лечение по разным причинам, исключались из анализа. Исследования, проведенные без предварительной «обкатки», выявили появление серьезных побочных эффектов более чем в 20% [35], а в исследовании ALLIANCE [36] их число приблизилось к 50%.

По некоторым данным [37], миопатия встречается лишь у 0,01% людей, принимающих статины. Между тем необходимо напомнить, что в большинстве исследований миопатия регистрируется лишь при условии 10-кратного превышения уровня креатинкиназы в крови. В то же время при изучении биоптатов мышц пациентов, получавших статины, P.S. Phillips и соавт. [38] выявили признаки миопатии даже при нормальном содержании креатинкиназы. После прекращения лечения повторные биопсии демон- стрировали восстановление гистологической картины. Механизм возникновения неприятных мышечных эффектов на фоне приема статинов связывают с ингибированием синтеза коэнзима Q10, необходимого в процессах энергопродукции не только в скелетных мышцах, но и в кардиомиоцитах, что, по некоторым данным, может способствовать прогрессированию сердечной недостаточности [39]. Вероятность развития и выраженность миопатии увеличивается при сочетании терапии статинами с физическими нагрузками [40, 41].

По утверждению ряда авторов лечение статинами не несет угрозы онкогенеза и даже защищает от рака [37]. В то же время, как было показано выше, низкий уровень ХС предрасполагает к канцерогенезу. Несмотря на заверения медицинской общественности о безопасности гипохолестеринемических средств, вопрос об онкогенности до сих пор стоит довольно остро. Данные проспективных исследований свидетельствуют о том, что статины действительно увеличивают вероятность возникновения рака у определенных категорий населения, что может быть связано как с развитием гипохоле-стеринемии, так и с иммуномодулирующими свойствами статинов [42]. Одним из подтверждений потенциальной опасности статинов в развитии злокачественных опухолей является исследование PROSPER [43], в котором применение правастатина сопровождалось 25%-м ростом заболеваемости раком легких. В другом исследовании пожилые пациенты, рандомизированные на пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с пациентами, получавшими аторвастатином в дозе 10 мг, показали выраженную тенденцию к увеличению смертности от рака [44]. Анализ крупных исследований статинов демонстрирует весьма значительную обратную связь между достигнутым уровнем ХСЛПНП и возникновением злокачественных новообразований [45]. Обзор литературных данных приводит к выводу, что существует достаточно доказательств того, что статины могут способствовать развитию рака, по крайней мере, в определенных сегментах населения [46].

Прием статинов связан с риском развития сахарного диабета. В исследовании METSIM наблюдение в течение 6 лет за больными показало, что лечение статинами ассоциировано с 46%-м повышением риска заболевания сахарным диабетом. Отмечено также 24%-е снижение чувствительности к инсулину и 12%-е снижение секреции инсулина [47]. Связь между терапией статинами и возникновением сахарного диабета подтверждена в нескольких крупных эпидемиологических исследованиях. В голландском исследовании с участием 9535 пациентов старше 45 лет без сахарного диабета статинотерапия сопровождалась 38%-м повышением риска развития сахарного диабета [48]. Аналогичные результаты получены в ранее проведенных метаанализах [49, 50]. Это обстоятельство создает дополнительные проблемы, так как больные сахарным диабетом относятся к группе высокого риска и, согласно современным представлениям, нуждаются в приеме гиполипидемических средств.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы блокируют не только синтез ХС, необходимого для обновления всех клеток, но и производство других молекул, имеющих большое значение для нормального функционирования клетки, не удивительно, что их прием может привести к побочным эффектам со стороны множества различных органов. Перекрестные исследования и исследования, проведенные в форме случай-контроль, показали, что факт применения статинов наблюдается значительно чаще среди пациентов с когнитивными нарушениями [51, 52], психической депрессией [53], эректильной дисфункцией [54], тяжелыми вирусными инфекциями [55] и др. По данным K. Davison и соавт., распространенность суицидальных идей встречается в 5 раз чаще среди тех, кто принимал статины [56]. Важно отметить, что указанные эффекты исчезали после прекращения приема данных лекарственных препаратов и появлялись вновь после возобновления их приема.

Таким образом, гиполипидемическая терапия статинами характеризуется многими нерешенными проблемами: не доказана целесообразность первичной профилактики статинами, в частности, у лиц молодого возраста, не установлены данные об истинной частоте побочных эффектов, особенно на отдаленных этапах наблюдения, не обозначены принципы контроля в процессе лечения. Вызывают также сомнения целевые уровни ХСЛПНП, к достижению которых мы должны стремиться, и, главное, остается открытым вопрос об истинной эффективности липидснижающей терапии, так как отсутствуют четкие признаки причинно-следственных ассоциаций между уровнем сывороточного ХС и сердечно-сосудистыми событиями в соответствии с критериями А.Б. Хилла [57].

Заключение

Польза гиполипидемической терапии и степень снижения ХСЛПНП («чем ниже, тем лучше») не имеет твердой доказательной базы.

Частота возникновения побочных эффектов при лечении статинами требует проверки в независимых широкомасштабных исследованиях.

В настоящее время отсутствуют сведения о пользе (вреде) длительного приема статинов с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у лиц молодого возраста, что делает рекомендации подобного рода, по меньшей мере, необоснованными.

Создание новых, более эффективных гипохолестери-немических лекарственных средств клинически бесперспективно; к тому же это направление уводит в сторону от поиска истинных причин атеросклероза и разработки методов борьбы с ним, а не с ХС.