Холестерин-снижающие, плейотропные эффекты статинов и влияние на системную микроциркуляцию у больных сахарным диабетом 2-го типа после коронарной реваскуляризации

Известно, что наличие сахарного диабета 2-го типа (СД типа 2) увеличивает риск развития ИБС и цереброваскулярных заболеваний в 2–4 раза [2, 14, 15]. Атеросклероз, как патогенетическая основа последних, по сравнению с “недиабетической” популяцией, развивается у пациентов с СД в среднем на 10 лет раньше, прогрессирует быстрее и чаще дает осложнения [9, 16, 18, 19, 22, 23]. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных ИБС, ассоциированной с сахарным диабетом, достигает 70–75% [13].

Среди факторов повышенного риска возникновения атеросклероза у больных СД дислипидемия является наиболее значимым. Если при СД 1-го типа к нормализации нарушений липидного обмена приводит хороший контроль гликемии, то при СД 2-го типа контроль гликемии мало влияет на дислипидемию. По данным исследования UKPDS (the United Kingdom Prospective Diabetes Study), интенсивный контроль гликемии у больных СД 2-го типа снижал риск микрососудистых осложнений, но не оказывал существенного влияния на макрососудистые осложнения и общую смертность [17]. В этой связи лечение и профилактика атеросклероза у больных СД 2-го типа является важной задачей современной медицины. Эффективность статинов в снижении риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных СД подтверждена рядом исследований. Первое указание на то, что снижение общего холестерина (ОХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) способно улучшить прогноз больных диабетом, страдающих ИБС, получено в исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994). По результатам этого исследования, снижение ХС ЛНП сопровождалось уменьшением риска коронарных событий и у больных СД, и у лиц без диабета. Однако польза снижения липопротеинов у диабетиков оказалась выше, чем у лиц без диабета (риск коронарной смерти и инфаркта миокарда снижался на 55 и 32% соответственно) [4, 10]. И все же, несмотря на многочисленные свидетельства эффективности применения статинов класса ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с СД, приводимые в литературе, вопросы выбора холестеринснижа-ющего препарата и его оптимальной дозировки в разных клинических ситуациях остаются по-прежнему актуальными. К сожалению, приходится констатировать, что в России статины применяются лишь у небольшой части пациентов с ИБС, которым они показаны, и у еще меньшей части пациентов достигаются целевые цифры холестерина [8]. Так, по данным Moscow Statin Survey (2004–2005), в Москве статины получали только около 30% от числа тех, кому они были показаны, а среди пациентов, получавших статины, целевой уровень ХС ЛПНП был достигнут только у 29,8% [11]. Меньше всего процент лечения статинами и достижения целевого уровня XC ЛПНП отмечен у лиц со стабильной ИБС без осложнений и у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Еще хуже положение дел с назначением статинов обстоит по России в целом: как было показано в эпидемиологической части исследования ОСКАР–2006, пациентам высокого риска в общей поликлинической практике статины назначали чуть более 5%, а целевых значений ХС

ЛПНП достигли только 4,3% больных [12]. Исходя из сказанного, становится очевидным, что профилактика ССО у больных СД должна включать не только адекватный контроль уровня гликемии, но и мероприятия, позволяющие эффективно и комплексно воздействовать на факторы риска развития и прогрессирования атеросклероза, ИБС. В связи с этим особую актуальность приобретают вопросы рационального выбора лекарственных средств, позволяющих не только улучшить клиническое состояние пациентов, но и снизить сердечно-сосудистый риск [3, 21]. Цель работы: оценка динамики показателей липидного спектра крови, плейотропных клинических эффектов симвастатина и аторвастатина на фоне антиангинальной терапии в комбинации с сахароснижающими препаратами у больных ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа, перенесших коронарную реваскуляризацию.

Материал и методы

В исследование включены 44 больных ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа, в т.ч. 32 (72,7%) мужчин и 12 (27,3%) женщин в среднем возрасте 59,7±6,5 лет и гиперхолестеринемией >4,5 ммоль/л. У всех больных выполнена коронарная реваскуляризация давностью 4,2±2,3 лет. Пациентов рандомизировали в 2 группы, 1-я группа (n=24) получала стандартную антиангинальную терапи-ю+симвастатин (вазилип, KRKA, Словения) в средней дозе 16,7±1,4 мг/сут; 2-я группа пациентов (n=20) в дополнение к стандартной антиангинальной терапии получала аторвастатин (аторис, KRKA, Словения) в средней дозе 10,8±0,8 мг/сут.

Большинство обследованных перенесли крупноочаговый инфаркт миокарда (ИМ), в том числе повторный (в 1-й группе –12,5%, во 2-й – 25%). В обеих группах – у 83,3% и 90% пациентов соответственно были приступы стенокардии III ФК.

В обеих группах сопоставимо по частоте диагностировалось ожирение различной степени выраженности. В 1-й группе 1-я степень ожирения (ИМТ>30) диагностировалась у 83,3%, 2-я (ИМТ>35) – у 16,7% обследованных. Во 2-й группе 1-я степень ожирения имела место у 70% пациентов, 2-я степень – у 30%. Длительность СД 2-го типа в среднем составляла 8,9±1,1 года. В 1-й группе 25% пациентов получали диабетон МВ однократно в сутки в средней дозе 60,0±8,4 мг/сут, 41,6% пациентов – метформин в средней дозе 1105,2±325 мг/сут один–три раза в день, остальные 33,4% участника – комбинированную терапию. Во 2-й группе 30% обследованных получали диабетон МВ однократно в день в средней дозе 55,0±7,2 мг/сут, 45% пациентов – метформин в средней дозе 1038,8±5,4 мг/сут один–три раза в день, 25% – комбинированную терапию. Подбор дозы гипогликемических средств осуществлялся до назначения статинов при участии эндокринолога, и режим приема препаратов, а также режим питания не менялись в ходе лечения. Показатель базального уровня гликемии на фоне приема пероральных гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины и/или метформин) колебался в пределах 6,7±0,2 ммоль/л и постпрандиального – 9,8±0,4 ммоль/л, отражая стадию субкомпенсации.

Индивидуальный подбор дозы статинов осуществлялся с учетом показателей липидного спектра крови. Доза препарата не изменялась в ходе всего периода лечения. Показатели липидного спектра, уровни базальной, пост-прандиальной гликемии, гликированного гемоглобина оценивались в динамике. Безопасность проводимой ги-полипидемической терапии контролировали определением уровней АСТ, АЛТ, С-реактивного белка (СРБ).

Из физических и гемодинамических параметров использовали уровень физической толерантности (ТФН) с помощью нагрузочной ступенчатой велоэргометрии (велоэргометр фирмы “Siemens-Elema”) и теста 6-минутной ходьбы в динамике. Состояние микроциркуляции оценивали методом лазерной допплеровской флоуметрии на аппарате фирмы “Transonic System Inc.” (США), параметры сердца – ультразвуковым исследованием (УЗИ) на аппарате “Aloka SSD-5500 SV” (Япония). Кроме того, до и после курса лечения определяли качество жизни пациентов с помощью Миннесотского опросника.

В исследование не включали больных ИБС с декомпенсированным СД и/или лиц, которым требовалось лечение инсулином, перенесших в ближайшие 6 месяцев до начала исследования острый ИМ и/или мозговой инсульт; пациентов с повышенными в 3 раза от верхней границы нормы уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), а также с содержанием в крови ТГ>4,5 ммоль/л.

Пациенты включались в исследование на основании добровольного информированного согласия. Планируемое исследование согласовано с локальным этическим комитетом.

Результаты исследования обработаны методами вариационной статистики с использованием пакета статистических программ STATISTICA 6.0. Математический анализ данных включал оценку значения среднего (M) и ошибки среднего (m), а также уровня статистической значимости сравниваемых показателей по t-критерию Стъюдента и критерию χ ². Результаты считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

По окончании терапии в 1-й группе пациентов, принимавших симвастатин, ТФН возросла на 24,6%, а время переносимости нагрузки увеличилось на 25% (р=0,047). По данным теста 6-минутной ходьбы, прирост ТФН составил 20,9% (с 318,2±7,6 до 384,9±9,3 м). Качество жизни в 1-й группе улучшилось, о чем свидетельствовал прирост оценочных баллов Миннесотского опросника на 19,4% – с 32,4±6,3 до 26,1±5,9 (р=0,048). Во 2-й группе ТФН увеличилась на 24,7%, достигнув 64,1±8,3 Вт (р=0,004). При этом суммарное время нагрузки возросло на 24,3% – с 10,3±1,4 до 12,8±1,7 мин. По данным теста 6-минутной ходьбы, дистанция увеличилась на 20,2% – с 326,1±8,4 до 392,1±9,1 м. Одновременно на 26,4% улучшились показатели качества жизни – с 50,7±6,8 до 37,3±7,1 баллов (p<0,05).

В ходе терапии симвастатином отмечены тенденции к улучшению соотношения раннего и позднего трансмитрального потоков на 11,1% (до 1,0±0,1 у.е.) и уменьше- нию ВИР на 5,8% (до 114,7±5,7 мс). Во 2-й группе регистрировались схожие изменения диастолической функции ЛЖ. Так, I тип диастолической дисфункции диагностирован у большинства – 12 (60%) пациентов. К исходу 8-недельной курсовой терапии отмечена тенденция к улучшению соотношения раннего и позднего трансмитрального потоков до 1,1±0,1 и ВИР – до 112,1±5,1 мс. Статистически значимых изменений показателей систолической функций ЛЖ в ходе терапии статинами не произошло.

Нарушения липидного обмена у обследованных больных исходно проявлялись повышенным содержанием в сыворотке крови ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ, ИА в сравнении с целевыми значениями. Через 8 недель терапии симвастатином в 1-й группе пациентов отмечалось статистически значимое снижение уровней ОХС – на 21,1%, ХСЛПНП – на 28,7%, ИА – на 32,9% (р=0,001), а также снижение содержания ТГ на 16,5% (р=0,005), таблица 1. Увеличилось до 54,2% число пациентов с возросшими значениями антиатерогенного ХС ЛПВП. При этом целевые уровни липидного спектра крови на фоне симвастатина в средней дозе 24,0±4,0 мг/сут достигнуты у 5 (20,8%) больных. У больных, получавших вазилип в средней дозе 16,7±1,4 мг/сут, такой результат имел место у 4 (16,7%) пациентов. Вместе с тем, гипертриглицеридемия сохранялась на уровне >1,77 ммоль/л. У остальных 15 (62,5%) пациентов, получавших симвастатин в средней дозе 14,7±1,3 мг/сут, достичь целевых значений липидного спектра в течение 8 недель терапии не удалось.

В литературе имеются данные, посвященные оценке эффективности, безопасности и переносимости препарата Вазилип ® (КРКА). Так в открытом исследовании ОСКАР, в котором приняли участие 7098 пациентов с ИБС, в течение 8 недель приема Вазилипа в дозе 20 мг/сут наблюдали снижение ОХС на 22,7%, ЛПНП – на 26,7%, ТГ – на 24%, что сопровождалось уменьшением риска сердечно-сосудистых осложнений на 33% [12]. Положительное влияние Вазилипа в дозе 5–10 мг/сут на морфофункциональные параметры сердца и вазодилатирующую функцию эндотелия у пациентов c ИБС в возрасте 75,4±2,2 года показано в исследовании Г.Г. Ефремушкина с соавт. [5]. Авторы установили, что после курсовой терапии Вазилипом статистически значимо улучшились эхокардиографические показатели (уменьшение размеров и объема ЛЖ, увеличение ФВ ЛЖ). В исследовании Л.Г. Гоноховой [1] назначение Вазилипа в дозе 10–20 мг/ сут в течение 12 нед. у больных СД 2-го типа привело к достижению целевых уровней ОХС, ХС-ЛНП у 60% больных.

Во 2-й группе регистрировался регресс гиперхолестеринемии: снижение ОХС на 15,1%, ХС ЛПНП – на 23,1% и ИА – на 35,7% (р=0,001); гипертриглицеридемия снижалась несущественно (табл. 2). У 3 (15%) пациентов с изолированной ГХС, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут, достигнут целевой уровень ОХС. У 2 (10%) других пациентов значения ОХС, ХСЛПНП снизились до референтной нормы, но при этом сохранялся повышенный уровень ТГ>1,77 ммоль/л.

В многоцентровом, открытом исследовании аторвастатина “АТЛАНТИКА” продолжительностью 24 нед., в ко-

Таблица 1

Влияние 2-месячного приема симвастатина в средней дозе 16,7±1,4 мг/сут на состояние липидного спектра крови (M±m)

Показатели	Исход	Курс	Δ,%
ОХС, ммоль/л	6,2±0,2	4,9±0,2***	–21,1
ТГ, ммоль/л	2,5±0,2	2,0±0,1*	–16,5
ЛПНП, ммоль/л	4,0±0,2	2,9±0,2***	–28,7
ЛПВП, ммоль/л	1,1±0,1	1,1±0,1	2,5
ИА, у.е.	4,6±0,2	3,4±0,2***	–26,1

Примечание: ОХС – общий холестерин; ТГ – триглицериды; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; ИА – индекс атерогенности; ИМТ – индекс массы тела; * – р<0,01; *** – р<0,0001.

Таблица 2

Влияние 2-месячного курсового приема аторвастатина в средней дозе 10,8±0,8 мг/сут на показатели липидного спектра у больных СД 2-го типа (M±m)

Показатели	Исход	Курс	Δ,%
ОХС, ммоль/л	5,8±0,2	5,0±0,2*	–15,1
ТГ, ммоль/л	2,6±0,3	2,3±0,3	–11,3
ЛПНП, ммоль/л	3,6±0,1	2,8±0,2*	–23,1
ЛПВП, ммоль/л	1,0±0,1	1,1±0,1	9,2
ИА, у.е.	4,2±0,5	2,7±0,3*	–35,7

Примечание: * – р<0,01.

Таблица 3

Динамика показателей базальной и постпрандиальной гликемии, уровня СРБ на фоне терапии симвастатином или аторвастатином (M±m)

Показатели	1-я группа			2-я группа
	исходно	курс	Δ,%	исходно	курс	Δ,%
Глюкоза натощак, ммоль/л	6,7±0,4	6,3±0,3	–5,9	6,7±0,3	6,1±0,3	8,9
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л	9,8±0,7	7,5±0,5*	–23,5	8,8±1,2	7,2±0,6*	18,2
СРБ, мг/л	5,1±0,9	3,2±0,7*	–37,3	4,6±0,9	3,7±0,5*	–19,6

Примечание: СРБ – С-реактивный белок; * – р<0,05.

Таблица 4

Влияние 8-недельной курсовой терапии симвастатином и аторвастатином на состояние микроциркуляции (М±m)

Показатели	1-я группа			2-я группа
	Исход	Курс	Δ,%	Исход	Курс	Δ,%
ПМ, пф.ед. Окклюзионн	3,1±0,3 ая проба	3,6±0,3*	6,1	2,9±0,4	3,3±0,3*	13,8
МПК, пф.ед.	9,4±1,2	8,7±1,6	–7,5	10,6±0,9	9,1±1,2*	–14,2
РКК,%	303,2±34,0	241,7±33,2*	–20,3	365,5±31,2	275,8±27,2*	–24,5
ВВ, с	141,4±11,4	113,8±9,8*	–19,5	136,1±10,7	111,5±9,7*	–18,1

Примечание: ПМ – показатель микроциркуляции; МПК – максимальный постокклюзионный кровоток; РКК – резерв капиллярного кровотока; ПКК – прирост капиллярного кровотока; ВВ – время восстановления гемоперфузии; *– р<0,05.

торое вошли 655 пациентов, рандомизированных в 3 группы, также изучались его липидснижающе эффекты в фиксированной и титруемой дозах [6]. В группе А больные получали Аторис в дозе 10 мг в течение 6 мес.; в группе В начальная доза препарата 10 мг титровалась до 20– 40–80 мг с учетом достижения целевого уровня ХС-ЛПНП на протяжении 6 мес.; группа С служила контролем, в ней проводилась обычная терапия, которую назначали пациентам после рандомизации, включая липидснижающие препараты. В результате показано, что фиксированная доза Аториса (10 мг) в течение 24 нед. уменьшила уровень ХС-ЛПНП на 31,1%, тогда как в группе титрования дозы ХС-ЛПНП снизился на 38,6%, а в контрольной группе (другие статины) – на 24,8%. В группе титрования 73% больных достигли целевого уровня ХС-ЛПНП, в то время как в группе контроля – лишь 39%. Полученные результаты в нашем исследовании, длившемся 8 нед., вполне сопоставимы с таковыми цитируемых авторов [1, 5, 12].

В литературе имеются указания на то, что на фоне терапии статинами увеличивается риск манифестации СД. Абсолютное снижение риска развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов из группы высокого риска перевешивает незначительное повышение частоты развития сахарного диабета [20]. В нашем исследовании у больных ИБС в сочетании с СД 2-го типа на фоне терапии симвастатином мы отметили тенденцию к снижению базального уровня глюкозы сыворотки крови – с 6,7±0,4 до 6,3±0,3 ммоль/л, что составило 6,3%. Уровень постпран-диальной гликемии статистически значимо снизился на 23,5% (с 9,8±0,7 ммоль/л до 7,5±0,5 ммоль/л; р=0,035), таблица 3. Показатель гликированного гемоглобина уменьшился на 0,7%. Во 2-й группе пациентов также имелась тенденция к снижению показателей базальной гликемии на 9,8% (с 6,7±0,3 до 6,1±0,3 ммоль/л) и статистически значимое уменьшение постпрандиальной гипергликемии на 18,2% (с 8,8±1,2 до 7,2±0,6 ммоль/л; р=0,044). Уровень гликированного гемоглобина снизился с 7,1 до 6,3% (р<0,05).

Кроме того, этому сопутствовало статистически значимое снижение уровня СРБ на 37,3% (р=0,041) и 19,6% (р=0,048) в 1 и 2-й группах соответственно. Учитывая имеющиеся сведения о положительном влиянии применения статинов на частоту развития макрососудистых осложнений как в отсутствие СД, так и при его наличии, можно констатировать, что небольшое увеличение риска развития СД уравновешивается их положительным влиянием на частоту развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у большинства пациентов. Думается, что полученные в ходе выполнения мета-анализа результаты не должны влиять на принятие решения врачом об использовании статинов при наличии соответствующих показаний, т.е. у больных с подтвержденным ССЗ или лиц со средним либо высоким риском развития таковых. Возможность развития СД необходимо учитывать при решении вопроса о применении статинов у лиц с низким риском развития осложнений ССЗ и в тех случаях, когда эффективность применения статинов не была доказана [20].

В доступной литературе представлено мало данных и о влиянии статинов на микроциркуляцию. Так, в частности, проф. В.С. Задионченко и соавт. (2011) показали, что у пациентов с острым коронарным синдромом приме- нение розувастатина способствовало регрессу нарушений гемодинамики. Пациенты с застойным типом МЦ полностью исчезали на фоне лечения розувастатином, а число больных со стазическим типом уменьшалось на 12,9%. Распространенность спастического гемодинамического типа МЦ уменьшалась на 4,2%. Хорошо поддавался коррекции спастико-гиперемический тип МЦ, который трансформировался в спастический и нормоциркуляторный. На фоне лечения розувастатином на 38,7% увеличивалось число больных с нормоциркуляторным гемодинамическим типом, что убедительно свидетельствовало об улучшении состояния микроциркуляции. Последнее происходило как за счет уменьшения стаза крови в периферических сосудах, так и благодаря нормализации собственной гладкомышечной активности микрососудов [7].

В нашем исследовании у больных, получавших симвастатин, по данным лазерной допплеровской флоумет-рии, исходно установлены следующие особенности типов микроциркуляции (МЦ): нормоциркуляторный – у 5 (20,8%), гиперемический – у 4 (16,7%), застойно-стази-ческий – у 2 (8,3%) и спастический – у 13 (54,2%) пациентов. Анализ показателей состояния микроциркуляции (МЦ) в ходе 8-недельного курсового лечения симвастатином выявил улучшение значений базального кровотока на 16,1% (с 3,1±0,3 до 3,6±0,3 пф. ед.). Резерв капиллярного кровотока (РКК) уменьшился на 20,3% (с 303,2±34,0 до 241,7±33,2%; р=0,046). В результате наступивших улучшений гемодинамики увеличилась на 29,2% (с 5 до 12 человек) доля пациентов с нормоциркуляторным гемодинамическим типом МЦ, а количество пациентов со спастическим гемодинамическим типом микроциркуляции снизилось. Время восстановления кровотока (ВВК) тканевой гемоперфузии до исходного уровня сократилось на 19,5% – с 141,4±11,4 до 113,8±9,8 с (р<0,05), таблица 4.

Во 2-й группе, получавшей аторвастатин, к окончанию терапии регистрировалась тенденция к улучшению показателей ПМ на 13,8% (с 2,9±0,4 до 3,3±0,3 пф. ед.). По данным окклюзионной пробы определялось статистически значимое (р=0,041) снижение РКК на 24,5% (с 365,5±31,2 до 275,8±27,2%) и ВВ гемоперфузии на 18,1% (с 136,1±10,7 до 111,5±9,7 с).

В целом, к окончанию проспективного 8-недельного наблюдения отмечались положительные изменения структуры гемодинамических типов микроциркуляции. Так, доли больных с нормоциркуляторным и гипереми-ческим типами МЦ увеличились на 40 и на 15% (р<0,05). В то же время имела место тенденция к уменьшению числа пациентов со спастическим и застойно-стазическим типами МЦ на 10 и 5% соответственно. Анализ установленных нами положительных изменений параметров гемомикроциркуляции в ходе терапии статинами позволил трактовать их как позитивные микрогемодинамические проявления плейотропных эффектов статинов. Вместе с тем механизмы этих изменений гемомикроциркуляции у больных ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа, не вполне ясны и требуют дальнейших хорошо спланированных долгосрочных исследований на солидных когортах пациентов.

Показатели активности АЛТ, АСТ, КФК в плазме крови на фоне лечения статинами в обеих группах сохранялись в пределах допустимых значений и не требовали отмены препаратов или уменьшения дозировки.

Заключение

Установлено, что у больных ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа, перенесших коронарную реваскуляризацию, использование 8-недельной терапии симвастатином в средней дозе 16,7±1,4 мг/сут и аторвастатином в средней дозе 10,8±0,8 мг/сут оказывало безусловное положительное влияние на липидный спектр крови, так как в обеих группах у части пациентов статистически значимо снижались уровни ОХС, ХС ЛПНП, ИА. Особо обращала внимание возможность под влиянием 8-недельной терапии статинами повышения уровня антиатерогенно-го ХС ЛПВП (на 16,7% – в 1-й группе и на 25% – во 2-й группе пациентов).

По окончании терапии в 1-й группе пациентов, принимавших симвастатин, ТФН статистически значимо возросла на 24,6%, во 2-й группе – на 24,7% (р=0,004).

К окончанию наблюдения отмечались положительные изменения структуры гемодинамических типов микроциркуляции. Анализ показателей МЦ в ходе терапии симвастатином выявил улучшение значений базального кровотока на 16,1%. Резерв капиллярного кровотока уменьшился на 20,3% (р=0,046). В результате этого увеличилось на 29,2% количество пациентов с нормоциркуляторным гемодинамическим типом МЦ, а число пациентов со спастическим гемодинамическим типом микроциркуляции уменьшилось.

Во 2-й группе, получавшей аторвастатин, к окончанию терапии определялось статистически значимое (р=0,041) снижение РКК на 24,5%, а время восстановления гемоперфузии – на 18,1%.

У больных ИБС, сочетавшейся с СД 2-го типа, на фоне терапии статинами мы отметили статистически значимое снижение постпрандиальной гликемии на 23,5 и 18,2% соответственно.

Таким образом, результаты настоящего исследования, помимо гиполипидемического действия, продемонстрировали положительное влияние статинов на углеводный обмен, микроциркуляцию и толерантность к физическим нагрузкам у пациентов с ИБС, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа, перенесших коронарную реваскуляризацию.