Хроническое воспаление и инсулинорезистентность в патогенезе доброкачественной гиперплазии предстательной железы (обзор литературы)

экспериментальная и клиническая урология № 1 2 0 16

СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ (СИСТЕМНОЕ ВЯЛОТЕКУЩЕЕ ВОСПАЛЕНИЕ, СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ НИЗКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ,

LOW GRADE INFLAMMATION)

Системное воспаление – реакция иммунной системы на персистирующие повреждающие стимулы. В этиологии СВ основное место занимают: 1) хронический стресс, в том числе, психосоциальный [12], 2) избыточное по калорийности и содержанию липидов питание, ведущее к ожирению, 3) гипокинезия, 4) хронические бактериальные и вирусные инфекции. В развитии СВ большую роль играют генетические особенности как иммунной системы, так и физиологических систем, реагирующих на внешние стимулы.

При СВ активируются сигнальные пути провоспалительных ядерных транскрипционных факторов (ЯТФ): каппа В (NFkB), АТ-1, МАР-киназного и других и антивоспалительных – рецепторов, активируемых пролифера-торами пероксисом (РАПП), в клетках крови и тканях, в макрофагах и их аналогах, лимфоцитах, адипоцитах. Выделяются цитокины: Интерлейкины 1 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-6), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), что ведет к продукции острофазных протеинов: фибриногена, сиаловых кислот, С-реактивного белка (СРБ). Персистирование повреждающих факторов ведет к постоянно повышенному уровню цитокинов. Клинически СВ определяется как повышение уровня провоспалительных и антивоспали-тельных цитокинов в 2-4 раза, в отличие от острого локального воспалительного процесса, при котором наблюдается повышение цитокинов в десятки и сотни раз [9]. Острое воспаление либо заканчивается нормализацией показателей, либо остается в форме СВ, которое в эндотелии сосудов, мышечной и жировой ткани имеет особое значение [13]. Молекулярные механизмы, связывающие этиологические факторы с активацией внутриклеточных сигнальных путей воспаления, изучены и представлены в ряде обзоров и экспериментальных работ [14].

Известно, что одним из важных факторов возникновения и развития хронических заболеваний внутренних органов является хронический стресс [15]. Со времен Г. Селье влияние стресса на организм человека связывают с активацией гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС), конкретно, с выделением гипоталамусом кортиколибе-рина, гипофизом – кортикотропина и надпочечниками – кортизола. Вместе с симпатоадреналовой системой (САС) ГГАС способствует энергетической и функциональной подготовке к преодолению стресса. Эта неспецифическая реакция (общий адаптационный синдром) практически идентична для многих видов стресса. До недавнего времени существовало кажущееся противоречие между известной мощной противовоспалительной активностью продуктов ГГАС, прежде всего, глюкокортикоидов, и провоспалительной ролью хронического стресса. Эта проблема проанализирована в обзоре Rui Tіan и соавт. [10]. Многочисленными исследованиями подтверждено, что при длительных стрессор-ных ситуациях, таких как, «производственные», «жизненные трагедии», «связанные с уходом за тяжело больными детьми», «низким социо-экономическим статусом», «отсутствием социальной поддержки» и т.д., наблюдается не снижение уровня цитокинов воспаления, как при остром стрессорном эпизоде, а повышение, то есть, возникает состояние СВ. Это связано, по мнению ряда исследователей, с развитием резистентности ГГАС, уменьшением количества глюкокортикоидных рецепторов, являющихся факторами транскрипции, и снижением их транскрипционной активности, которая в норме путем трансрепрессии подавляет провоспа-лительные факторы: NFkB и АТ-1 [16].

Повреждающее влияние гипокинезии обусловлено не только раз- вивающимся ожирением, но и тем, что только работающие мышцы продуцируют миокины, модифицирующие функции иммунной системы и противодействующие СВ [17], а также влияющие на состояние эндотелия, жировой ткани и метаболизм в печени [18].

Диета «западного типа», богатая насыщенными жирами, с малым количеством пищевых волокон провоцирует СВ [19]. Насыщенные углеводами продукты повышают уровень СРБ независимо от массы тела и общей калорийности пищи, а также увеличивает риск развития СД2 в 2,5 раза [20].

Висцеральное ожирение сопровождается повышением секреции провоспалительных цитокинов: ФНО-а, ИЛ-6, и адипокинов: лептина, резистина, а также снижением противовоспалительного цитокина – адипонектина. Лица с висцеральным ожирением находятся постоянно в состоянии СВ [21].

Нарушения обмена липидов: избыток свободных жирных кислот (ЖК) в крови и накопление метаболически активной жировой ткани в брюшной полости и других органах является фактором риска развития СВ. Липидные медиаторы осуществляют регуляцию метаболизма и воспаления через семейство из 7 трансмембранных рецепторов, ассоциированных с G-протеином (GPCR), и Толл-подобные рецепторы (TПР), которые активируют провоспалитель-ные ядерные транскрипционные факторы (ЯТФ): активирующий протеин-1 (АР-1) и ядерный фактор каппа В (NFkB). Активируются липидами и антивоспалительные ЯТФ – рецепторы, активируемые пролифе-раторами пероксисом (РАПП). Причем, некоторые липиды действуют одновременно на оба типа рецепторов, осуществляя тонкую регуляцию этих процессов[22].

Связующими звеньями между СВ и болезнями внутренних органов являются как прямое повреждающее органы и системы влияние активированных клеток и цитокинов иммунной системы, так и индуцируемая СВ инсулинорезистентность.

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Инсулинорезистентность – это патологическое состояние, при котором взаимодействие инсулина с рецепторами в инсулин-чувствительных тканях: печени, скелетных мышцах и жировой ткани, не обеспечивает физиологические эффекты инсулина. Молекулярный механизм ИР заключается в частичной блокаде сигнального пути инсулина в клетке. Благодаря полной расшифровке инсулинового сигнального каскада, стало известно, что цитокины СВ действуют пострецеп-торно, на уровне передачи сигнала от инсулинового рецептора к его субстрату (ИРС-1 и -2) и далее к фосфоинозитид-3-киназе (PI3K), что прерывает, так называемый, «PI3K-Akt» сигнальный путь, проводящий основные метаболические (анаболические) эффекты инсулина. Снижается поглощение глюкозы гепатоцитами, адипоцитами и мышечной тканью, синтез гликогена и триглицеридов в печени, активируется гликолиз, липолиз и неогликогенез. Увеличивается циркуляция и окисление свободных жирных кислот (ЖК), что вызывает повреждение тканей, в том числе, гепатоцитов (липотоксичность). ИР создает постоянную тенденцию к развитию гипергликемии. Гипергликемия длительное время (иногда десятки лет) компенсируется повышенной продукцией инсулина – компенсаторной гиперинсулинеми-ей. В периоде нормогликемии ИР может быть диагностирована по повышенному уровню инсулина натощак, в, так называемой, гомеостатической модели (НОМА), или в тесте «эугликемический гиперинсулинеми-ческий клэмп» по пониженному клиренсу глюкозы крови после внутривенного введения инсулина [23].

Ключевым фактором развития разнообразной патологии внутренних органов в условиях ИР является то, что второй сигнальный путь инсулина: через митогенактивируемые протеинкиназы (МАПК), опосредующий эффекты инсулина, то есть, как фактора роста, стимулирующий пролиферацию, дифференциацию клеток и воспаление, не блокируется. В сочетании с гиперинсулине-мией это приводит к дальнейшему усилению воспаления и гиперпролиферативным процессам, в том числе и в предстательной железе с развитием ДГПЖ и рака предстательной железы (РПЖ) [24].

СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ДГПЖ

Хроническое воспаление признается ведущим фактором развития ДГПЖ [2]. Гистологическими признаками СВ при ДГПЖ и РПЖ являются воспалительные инфильтраты в предстательной железе, состоящие из Т-лимфоцитов (CD 3+), 70-80% из них составляют Т-хелперы (СD 4 +) и B-лимфоциты (СD 19, 20 +) и 15 % – макрофаги [25]. Данные клинического исследования Medical therapy of prostatic symptoms (MTOPS) свидетельствуют о наличии инфильтратов в биоптате ПЖ в начале исследования у 40% пациентов с ДГПЖ, особенно у лиц, имеющих высокий уровень специфического простатического антигена. Пациенты с явлениями СВ имели более высокий риск прогрессии ДГПЖ и развития задержки мочи [2]. В клиническом исследовании REduction by DUtasteride of prostate Cancer Events (REDUCE) только 22,6% пациентов не имели при биопсии предстательной железы признаков СВ, степень которого коррелировала с объемом аденоматозных узлов предстательной железы и индексом IPSS [26]. По данным ряда авторов цитокины воспаления, продуцируемые иммунными клетками, участвуют в развитии ДГПЖ [2-7]. Роль цитокинов воспаления в развитии ДГПЖ и РПЖ подробно описана в обзоре C. De Nunzio и соавт., которые на основании анализа литератур- ных данных, считают хроническое воспаление основным фактором развития как ДГПЖ так и РПЖ, хотя авторы не делают различия между локальным воспалением (простатитом) и системным процессом [24]. Важные данные получены в проспективном исследовании J.M. Shenk и соавт., в котором установлена связь между высоким уровнем СРБ, интерлейкина-6 и низким уровнем рецепторов ФНА-а 1 и 2 типа и повышенным риском развития ДГПЖ [27]. В это исследование включались лица, не имеющие признаков ДГПЖ, с различными уровнями цитокинов в крови и в дальнейшем регистрировалась динамика развития симптомов нижних мочевых путей в зависимости от уровня цитокинов воспаления. Лица, систематически принимающие нестероидные противовоспалительные средства, имели меньший риск развития ДГПЖ. В трех исследованиях установлена связь между СВ и ДГПЖ: высокий уровень интерлейкина-6 [28].

Лица с ожирением, как известно, постоянно находятся в состоянии СВ и ИР [8, 12]. Установлена связь между ожирением, метаболическим синдромом и риском развития ДГПЖ [29]. СВ является связующим звеном между ДГПЖ и РПЖ [30]. Повышенный уровень цитокинов воспаления в крови влияет на развитие обоих заболеваний [31]. Метаболический синдром и СД2 также тесно ассоциированы с ДГЖП. СД2 является конечной стадией развития ИР, которая за много лет до манифестации гипергликемии натощак (собственно, СД2) проявляется ги-перинсулинемией [32]. Увеличенный уровень инсулина, действующего, как фактор роста, приводит к гиперплазии клеток предстательной железы [33]. Инфузия фактора, связывающего инсулиноподобный фактор роста ИФР-1, мышам приводила к уменьшению массы предстательной железы. В эксперименте, описанном N.U. Rahman и соавт., показано, что повышенный уровень липидов (холестерин, липопротеины низкой плот- экспериментальная и клиническая урология № 1 2 0 16 ности (ЛПНП)) вызывает увеличение предстательной железы [34].

Локальное и системное воспаление являются объектами терапии и профилактики ДГПЖ и РПЖ [35]. Предполагается, что наиболее рациональным методом профилактики ДГПЖ является соблюдение здорового образа жизни [1, 7]. Для вторичной профилактии предлагаются различные методы неспецифической противовоспалительной терапии, начиная от фитотерапии и заканчивая современными коксибами и антителами против фактора некроза опухолей-альфа [36]. Средства, специфически снижающие СВ и ИР, являются новой стратегией лечения ДГПЖ [37]. К таким средствам относится метформин и пиоглитазон.

МЕТФОРМИН И ПИОГЛИТАЗОН В ПРОФИЛАКТИКЕ И ТЕРАПИИ ДГПЖ

Cогласно обобщенным данным, пероральное антидиабетическое средство из класса бигуанидов – метформин (МФ), помимо гипогли-кемизирующего эффекта, снижает СВ и ИР, корригирует атерогенную дислипидемию и эндотелиальную дисфункцию, свойственные больным СД2 и лицам с ожирением, имеет выраженный антиоксидантный эффект, обладает противоопухолевой активностью [38]. Установлен терапевтический эффект МФ при атеро- склерозе, инфаркте миокарда и сердечной недостаточности, неалкогольном стеатогепатите, диабетической нефропатии, псориазе, то есть при всех заболеваниях, ассоциированных с ДГПЖ. МФ считается наиболее безопасным, из всех применяемых для лечения СД2 медикаментов [38]. Имеются данные о торможении МФ пролиферации эпителия предстательной железы путем ингибиции инсулиноподобного фактора роста ИФР-1 [39]. МФ предохраняет больных СД2 с ДГПЖ от развития РПЖ [40]. Очевидна целесообразность применения МФ в качестве средства первичной и вторичной профилактики ДГПЖ. К сожалению, соответствующие клинические исследования не проводились.

ПИОГЛИТАЗОН

Пиоглитазон (ПГ) – агонист ядерных транскрипционных факторов, рецепторов, активируемых про-лифераторами пероксисом-гамма (РАПП-г), также, как МФ, обладает противовоспалительным действием и оказывает терапевтический эффект при всех вышеперечисленных заболеваниях, связанных с СВ и тесно ассоциированных с ДГПЖ. Также доказана безопасность применения ПГ [41]. ПГ снижает увеличение предстательной железы у крыс с ИР, вызванной богатой жиром диетой [42].

Тиазолидинодионы (розиглита-зон) и метформин, используемые в терапии СД2, не увеличивают число новых случаев ДГПЖ, по сравнению, с препаратами сульфанилмоче-вины у больных СД2 [43]. Клинические исследования влияния МФ и ПГ при ДГП не проводились.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Достижением последнего десятилетия следует считать внедрение концепции роли СВ и ИР, как факторов развития многих заболеваний, в частности, ДГПЖ [2]. Она объединяет эмпирически найденные факты позитивного влияния на развитие и регресс ДГПЖ регулярной физической нагрузки [7], диеты с низким содержанием насыщенных и окисленных жирных кислот [44], контроля углеводного обмена [45], борьбы с эмоциональным стрессом [46] и открывает новые возможности поиска эффективных фармакологических средств, подавляющих СВ и ИР. Анализируя патофизиологические представления о ДГЖП, как следствия андрогенного дефицита, И.А. Тюзиков указывает на связь это процесса с общим дисгормо-нальным состоянием и воспалением [47]. В этом плане следует продолжить немногочисленные пока попытки изучения эффекта мероприятий, направленных на подавление системного воспаления.

Резюме: