Иммуноопосредованная саркоидозо-подобная реакция на фоне терапии ингибиторами контрольных точек

Иммунотерапия с применением ингибиторов контрольных точек (анти-PD-1/-L1, анти-CTLA-4) в настоящее время широко используется при лечении множества различных онкологических нозологий. В целом, данная терапия обладает достаточно благоприятным профилем токсичности с возможностью коррекции развивающихся осложнений [1,2]. Спектр иммуноопосредованных нежелательных явлений (иНЯ) достаточно обширен, и по настоящее время открываются новые, редкие, ранее не описанные реакции, а также уточняется частота встречаемости уже известных. Порой оказывается, что считавшиеся редкими иНЯ в реальной клинической практике могут оказаться достаточно распространенными. Зачастую они не оказывают значимого воздействия, но могут нести и серьезные последствия, требующие перерыва или отмены лечения и назначения иммуносупрессивной терапии.

К группе достаточно слабо изученных осложнений можно отнести иммунноопосредованные саркоидозоподобные реакции (ИОСПР; immune-related (или immunotherapy-induced) sarcoidosis-like reactions), являющиеся вариантом лекарственно-индуцированной саркоидозоподобной реакции (drug-induced sarcoidosis-like reaction, DISR). Лекарственно-индуцированная саркоидозо-подобная реакция — это системная реакция организма с формированием гранулем, которые неотличимы от саркоидоза, и возникающая во временной взаимосвязи с началом действия препарата, подозреваемого в развитии реакции. Отсутствуют клинические, инструментальные и лабораторные критерии, которые позволили бы достоверно отличать саркоидоз и лекарственно-индуцированную саркоидозо-подобную реакцию. В отличие от саркоидоза, лекарственно-индуцированная реакция часто разрешается после прекращения действия вызывающего её препарата и может развиваться вновь при повторном назначении; пожалуй, это единственный признак, который позволяет различать эти две патологии [3].

Диагностическую сложность в интерпретацию обнаруживаемых изменений вносит то, что сам по себе диагноз саркоидоза не имеет точно установленных критериев и часто ставится методом исключения. Кроме того, имеется большое количество гранулематозных изменений, которые могут мимикрировать саркоидоз (инфекционные, ревматологические, паранеопластические, лекарственные реакции, факторы окружающей среды, в т. ч. пневмокониозы).

О возникновении как саркоидоза, так и саркоидозо-подобных реакций, обусловленных наличием злокачественной опухоли (в отсутствии лечения), известно давно [4]. Они могут встречаться при солидных опухолях (например, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак яичка и других) и лимфопролиферативных заболеваниях (например, sarcoidosis — lymphoma syndrome, параллельное течение саркоидоза и лимфомы).

Клиническиеслучаи

Рисунок 1. Хронология обзорных ПЭТ исследований для оценки динамики внутригрудной лимфаденопатии (ПЭТ-КТ от 12.2019 отсутствует)

Клиническиеслучаи

Считается, что саркоидозо-подобные реакции при злокачественных новообразованиях являются результатом опосредованной Т-клеточной реакции на растворимые опухолевые антигены и продукты, которые могут выделяться опухолевыми клетками или при некрозе опухоли.

Появление подобных узловых изменений является сложным диагностическим моментом, поскольку при отсутствии морфологических данных очень сложно достоверно отличить гранулематозные изменения от метастатических. Представляем вам клиническое наблюдение ИОСПР у пациентки с метастатической меланомой на фоне терапии ингибиторами контрольных точек. Данное явление впервые описано в русскоязычной литературе.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациентка 50 лет, больна с 2019 года, когда обнаружила образование на шее справа. Верифицирована малопигментная меланома. По ПЭТ-КТ от 08.2019 определялся конгломерат шейных лимфоузлов справа IIа–III уровня с повышенной метаболической активностью, размерами 34 × 35 × 45 мм (SUVmax = 12). Выполнена шейная лимфаденэктомия справа с резекцией грудинно-ключично-сосцевидной мышцы, тонзиллэктомия справа. Гистологическое заключение: в 2 из 12 лимфоузлов — метастазы малопигментной меланомы. Мутации в генах BRAF и c-kit не обнаружено.

Начато проведение адъювантной иммунотерапии пембролизумабом. По ПЭТ-КТ от 12.2019 (на рис. 1 не представлено) отмечается появление множественной внутригрудной лимфаденопатии с SUVmax до 6. Ввиду вероятного развития прогрессирования процесса до начала действия иммунотерапии, лечение продолжено. При контроле после 5 курсов по ПЭТ-КТ от 02.2020 опре- деляется дальнейшее увеличение внутригрудных лимфоузлов до 20 × 15 мм с увеличением накопления SUVmax до 14,6. В связи с возможным феноменом псевдопрогрессирования, удовлетворительным состоянием пациентки, отсутствием выраженных жалоб, принято решение продолжить проведение терапии с дальнейшей оценкой эффекта.

Проведено суммарно 10 курсов иммунотерапии, после чего — с целью попытки усиления эффекта — с 05.2020 по 07.2020 проведено 4 курса комбинированной анти-CTLA-4/анти-PD-1 терапии по схеме ниволумаб 1 мг / кг + ипилимумаб 3 мг / кг, 1 раз в 3 недели. По данным контрольного обследования (ПЭТ-КТ с 18-ФДГ от 08.2020) отмечается стабилизация процесса по внутригрудной лимфаденопатии. Продолжена иммунотерапия пембролизумабом.

С 08.2020 суммарно было проведено еще 14 курсов. По данным 3 последовательных ПЭТ-КТ на фоне терапии (от 11.2020, 03.2021 и 07.2021) отмечалось сохранение внутригрудной лимфаденопатии с повышенной метаболической активностью, без значимой динамики в размерах и средним уровнем SUVmax в интервале 5–10.

Учитывая длительное высокое накопление радиофармпрепарата внутригрудными лимфоузлами, без явной положительной или отрицательной динамики на фоне иммунотерапии (рис. 1), а также отсутствие иных проявлений заболевания, заподозрена ИОСПР на терапию ингибиторами контрольных точек.

Для уточнения генеза повышенной активности вну-тригрудных лимфоузлов было решено выполнить медиастиноскопию с биопсией. Учитывая имеющуюся по ПЭТ-КТ распространенность и метаболическую активность, опухолевые клетки должны были быть обнаружены почти во всех

Рисунок 2. Гистологическое исследование. Гранулемы саркоматоидного типа с очагом фибриноидного некроза (А — гематоксилин и эозин, Б — антитела к SOX-10)

Клиническиеслучаи

Рисунок 3. Гистологическое исследование. Гранулематозный лимфаденит (гематоксилин и эозин)

лимфатических узлах. При выявлении опухолевых клеток подтверждается стабилизация процесса на фоне иммунотерапии. При отсутствии опухолевых клеток в материале — подтверждается ассоциированная с иммунотерапией саркоидозо-подобная реакция, дальнейшее проведение иммунотерапии не показано.

В июле 2021 года выполнена видеоассистированная торакоскопическая биопсия внутригрудных лимфатических узлов.

По данным гистологического исследования: в пределах исследованного материала, с учетом ИГХ-исследования (с антителами к SOX-10), убедительных данных в пользу метастаза меланомы не выявлено (рис. 2, 3). В лимфатических узлах морфологическая картина соответствует гранулематозному лимфадениту с гранулемами саркоидного типа, что может соответствовать саркоидозу при условии корреляции с клинико-лабораторными данными.

С учетом этого факта лечение ингибиторами контрольных точек было прекращено. Пациентка переведена на динамическое наблюдение. Реакция может сохраняться на ПЭТ-КТ продолжительное время после прекращения лечения, ввиду длительного выведения препарата из организма.

ОБСУЖДЕНИЕ

Широкое внедрение иммунотерапии ингибиторами контрольных точек привело к появлению сообщений о развитии иммунноопосредованных саркоидозо-подобных реакций. Образование гранулематозных изменений может быть не только в лимфатических узлах, но и в легких, коже, паренхиматозных внутренних органах, и даже глазах и костях (что редко встречается при истинном саркоидозе) [5]. Данные изменения могут быть достаточно значимыми, так как появление увеличенных и/или измененных лимфатических узлов или солидных узелковых образований зачастую может быть трактовано как прогрессирование заболевания, на самом деле таковым не являющееся. Это, в свою очередь, может привести к отмене эффективного лекарственного препарата или схемы. В связи с этим к оценке подозрительных лимфатических узлов всегда стоит относиться с пристальным вниманием, так как генез изменений без морфологической верификации достоверно определить невозможно.

Внедрение в рутинную практику позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), значимо расширило возможности онкологов, улучшив поиск локализации первичной опухоли,

Р.Р. Шакиров, И.С. Базин, Т.В. Крашихина, А.И. Текеева, Е.С. Чернышева, К.В. Лядов

ИММУНООПОСРЕДОВАННАЯ САРКОИДОЗО-ПОДОБНАЯ РЕАКЦИЯ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ КОНТРОЛЬНЫХ ТО 1 Ч 1 Е 1 К

Клиническиеслучаи возможности стадирования, оценку эффективности лечебного процесса. Однако больший объем получаемых данных зачастую несет риски возможной неверной трактовки имеющейся информации, так как повышенное накопление РФП может быть различного генеза. Лимфатические узлы, особенно шейные и внутригрудные, зачастую сами имеют достаточно высокий SUV ввиду их функции как коллекторов лимфооттока от органов, часто подверженных инфицированию или внешнему воздействию (ЛОР органы, лимфоидное кольцо Пирогова – Вальдейра, одонтогенные причины, респираторные заболевания, экзогенные раздражающие экологические факторы, физиологические причины) [6]. Имеющиеся изменения на ПЭТ-КТ могут быть ложно-положительно трактованы как метастатические, особенно если онкологические пациенты составляют основу практики (как в случае с ПЭТ-КТ, редко используемого вне онкологии в РФ) [7,8]. Описаны случаи саркоидоза на фоне асбестоза, принимаемого за злокачественное новообразование по данным ПЭТ-КТ с 18-ФДГ, ввиду высокого накопления РФП лимфоузлами с SUVmax до 25 (например, у пожарных и парамедиков, работавших при ликвидации последствий разрушения Всемирного Торгового Центра (WTC) 11.09.2001, так называемый WTC-ассоциированный асбестоз) [9].

Все это дополнительно осложняет работу онколога и требует тщательной оценки инструментальных изменений для установления подтвержденного прогрессирования заболевания (iCPD). Важно соотносить инструментальные данные и клиническое течение, и при спорных случаях всегда стараться проводить морфологическую верификацию. Необходимо включать в дифференциальный диагноз ИОСПР при подозрениях на прогрессирование у пациентов, получающих иммунотерапию ингибиторами контрольных точек.