Иммунорегуляторные субпопуляции Т-клеток при опухолевом росте и аллергических заболеваниях

Вопрос о взаимоотношениях аллергических заболеваний и злокачественных новообразований много лет стоит перед исследователями, однако полученные данные не дают окончательного ответа, снижается ли риск формирования злокачественных новообразований при наличии атопии, как полагает большинство авторов [1, 2]. Соотношение иммунорегуляции при аллергических реакциях и злокачественных процессах является интересным разделом современной иммунобиологии с точки зрения выявления общих закономерностей или антагонистических механизмов их формирования [7]. В рамках этого вопроса нами ранее было выполнено исследование факторов системного и локального иммунитета и полиморфизма патогенетически значимых для рака и атопии (астмы) генов, свидетельствующее о наличии как общих, так и различных иммунологических механизмов в патогенезе рака легкого и атопической бронхиальной астмы [3]. В настоящем обзоре рассматривается проблема иммунологической ассоциации рака и аллергии с позиции сравнительного анализа клеточных и молекулярных механизмов регуляции функций иммунной системы при аллергических и злокачественных состояниях.

Т-клетки играют одну из ключевых регуляторных ролей в реакциях лимфоцитарного иммунитета в норме и при таких «оппозитных» состояниях, как опухолевый рост и атопические аллергии. Открытие методов количественного анализа цитокинов позволило показать гетерогенность Т-клеток. Изначально было выделено 2 субпопуляции Т-хелперов (Th), продуцирующих соответствующие наборы цитокинов [39].

Т-хелперы 1-го и 2-го типов

Было выявлено, что наивные CD4+-Т-клетки могут дифференцироваться или в Th1 (усиливающие клеточный тип иммунного ответа и экспрессирующие IL-2, IFN-γ), или в Th2 (опосредующие развитие гуморального иммунного ответа и продуцирующие IL-4, IL-5, IL-13) [6]. Факторы, которые влияют на вовлечение Th1 и Th2, а также на интенсивность иммунного ответа, многочисленны. Это тип инфекционного агента, доза введенного антигена [25], про- должительность и место экспозиции антигена, авидность связи между Т-клеточным рецептором (Т-cell receptor, TCR) и комплексом пептид-HLA [5], тип антигенпредставляющей клетки (APC), генетические факторы [36], а также путь поступления антигена в организм [19].

Ключевыми факторами, определяющими тип иммунного ответа, являются IL-4 и IFN-γ. Кроме того, индуцируют развитие Th1 высокие уровни IL-2, IL-12, а дифференцировку Th2 поддерживают также IL-5, IL-10 [5]. Было выявлено, что Th1 угнетают развитие Th2 и наоборот [36]. Было показано, что экспрессия определенных типов Toll-like рецепторов (TLR) на APC ассоциирована с селективной стимуляцией Th1- и Th2-ответа [16]. Было описано несколько транскрипционных факторов, которые контролируют развитие Th1 или Th2: GATA3, STAT-6, T-bet [5], SOCS [28].

В настоящее время большинство исследователей считают, что Th1 и Th2 представляют собой альтернативные состояния экспрессии генов и функций CD4+-Т-клеток [11]. Однако некоторые исследователи полагают, что селективное формирование пула Th1 и Th2, скорее, феномен in vitro, чем in vivo. Реально в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов могут появляться Th, продуцирующие в тех или иных количественных соотношениях оппозитные типы цитокинов. Кроме того, даже «классические» Th1 и Th2 могут изменять интенсивность продукции отдельных цитокинов. Таким образом, можно предположить, что во многих случаях стратегией развития иммунного ответа является не выбор между двумя крайними вариантами Th, а поиск золотой середины между ними [9].

Недавно открыты новые иммунорегуля-торные субпопуляции: Th17, ответственные за аутоиммунный ответ, и Th22, имеющие противовоспалительный потенциал. Th1, Th2 и Th17-лимфоциты играют, главным образом, провоспалительную роль в развитии иммунных реакций. Известен ряд механизмов контроля воспалительных процессов и сохранения (поддержания) гомеостаза иммунной системы, в их числе анергия, клональная делеция и активная супрессия Т-регуляторными клетками. В последние годы получены многочисленные све- дения [53, 54, 64, 66, 71] о роли регуляторных субпопуляций клеток с супрессорной активностью в патогенезе патологических состояний иммунной системы. В результате многолетних исследований было выделено несколько субпопуляций регуляторных CD4+- лимфоцитов, основные из которых CD4+CD25+(high)-Т-лимфоциты, или натуральные регуляторные клетки (Treg), а также Th3 и Т-регуляторы 1 (Tr1), или индуцибельные регуляторные клетки (Tir) [42].

Натуральные регуляторные клетки

Эта субпопуляция Т-клеток, выделенных из тимуса, составляет 2–10 % от общего количества CD4+Т-клеток. Treg (Tnr) работают против опухолевых клеток, клеток трансплантата и аутоантигенов [41]. Несмотря на все имеющиеся в данной области знания, идентификация Treg остается затруднительной, поскольку все использовавшиеся ранее маркеры (CD25, CTLA-4, GITR, LAG-3, CD127 и Foxp3) представляют собой маркеры активации Т-клеток [21].

Особенностью CD4+CD25+-клеток является конститутивная экспрессия высокого уровня CD152 [8]. Супрессорный эффект Treg осуществляется непосредственно при контакте между клетками без участия цитокинов, поскольку супернатант, полученный от активированных CD4+CD25+-лимфоцитов, не оказывал значимого супрессорного влияния [29]. Показано, что данные клетки могут оказывать супрессорный эффект посредством продукции TGF-β и экспрессии его на клеточной мембране [23]. Еще одним механизмом супрессии может быть подавление экспрессии костимулирующих молекул на APC, что блокирует их функциональную активность [29]. Молекула Foxp3 определяет способность регуляторных Т-клеток ингибировать промоторную часть генов провоспалительных цитокинов, что снижает их экспрессию [30].

Активация Treg антигенспецифична. Полагают, что Treg могут являться аутореактивными, однако анализ репертуара TCR выявил, что аутореактивность этих лимфоцитов скорее исключение, чем правило. В исследовании in vitro показано, что натуральные регуляторные клетки, активированные антигеном, могут подавлять пролиферацию Th с разной антигенной специфичностью [21]. Мишенями для супрессорной активности CD4+CD25+-клеток могут быть и дендритные клетки (dendritic cells, DC), и моноциты [29].

CD4+CD25+-лимфоциты, коммитированные к супрессии, могут длительно выживать без деления клеток вне контакта со специфическим антигеном. Такие клетки экспрессируют L-селектин и циркулируют как наивные Т-лимфоциты. Они могут оседать в лимфоузлах, а при контакте со своим антигеном начать пролиферировать. При этом Tnr эффективно угнетают иммунный ответ и препятствуют выходу Т-эффекторов в очаг воспаления, снижая экспрессию их хемокиновых рецепторов. В результате продолжения антигенной активации Tnr, как и Т-эффекторы, могут изменять свой поверхностный фенотип для выхода в очаг воспаления, где они подавляют местный ответ, ингибируя эффекторные свойства Т-клеток [8]. Кроме того, недавние исследования показали, что Foxp3+-регуляторные клетки в присутствии провоспалительных сигналов могут дифференцироваться in vivo в эффекторные Th с сопутствующим угнетением Foxp3 или без него [21].

Индуцибельные регуляторные клетки

Было выявлено, что регуляторная активность может быть индуцирована у наивных Т-клеток рядом факторов микроокружения при условии субоптимальной презентации антигена и недостаточной костимуляции [8]. Это инду-цибельные регуляторные клетки (Tir) – Tr1 и Th3. Большинство Tir оказывают супрессорное влияние посредством продукции цитокинов [15, 29].

Клоны Th3, продуцирующие TGF-β, возникают из CD4+-лимфоцитов после поступления в организм чужеродных антигенов per os и находятся в слизистой оболочке кишечника [42, 74]. На развитие данной субпопуляции влияет цитокиновое микроокружение, в частности высокие уровни TGF-β, IL-4, IL-10. Необходимыми условиями поляризации в Th3 являются угнетение активности IL-12, экспрессия на поверхности клетки CD86 и CTLA-4 [70], присутствие DC в состоянии активации, которое отличается от активации, необходимой для дифференцировки

Th1 или Th2, [48, 70]. Th3 взаимодействуют с APC, с которыми должны вступить в контакт эффекторные лимфоциты, и оказывают на них супрессорное влияние паракринно, выделяя TGF-β [70].

Th3 экспрессируют на своей поверхности CTLA-4, активация которой приводит к секреции TGF-β. Экспрессия FoxP3 и CD25 также усиливается после стимуляции Th3 через TGF-β. Основной супрессорный механизм Th3 опосредован продукцией TGF-β, подавляющего пролиферацию Th1 и Th2 [70, 74]. Еще одна субпопуляция индуцибельных регуляторных Т-клеток – Т-регуляторы 1, продуцирующие IL-10. Эти клетки, специфичные к различным антигенам, в том числе к аутоантигенам, обнаружены преимущественно в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта [22, 56]. Развитие Tr1 определяется активацией лимфоцита через TCR небольшими дозами антигена, повторным контактом между незрелой APC и CD4+-Т-клеткой, присутствием в микроокружении значительных концентраций TGF-β и IL-10 [56], а также CD4+CD25+-лимфоцитов [59].

In vitro Tr1, как и Tnr, находятся в состоянии анергии и экспрессируют CD152 [56]. Однако, в отличие от CD4+CD25+-Т-клеток, Tr1 не экспрессируют с высокой плотностью CD25 или FoxP3 и не проявляют супрессорную активность посредством межклеточных взаимодействий [15]. Хотя есть отдельные указания, что в присутствии антиCD3/CD46 Tr1 проявляли цитотоксическую активность, индуцируя в клетке-мишени апоптоз путем синтеза гранзима В и перфорина [32].

Цитокиновый профиль Tr1 включает продукцию IL-10, в меньшей степени TGF-β и IFN-γ [42]. IL-10 и, вероятно, TGF-β являются основными факторами супрессорного влияния на пролиферацию и цитокиновую продукцию Th1, Th2, CD4+CD25- Т-клеток [48, 56, 59]. Некоторые исследования показали способность Tr1 угнетать продукцию иммуноглобулинов В-клетками [56]. Кроме того, Tr1 могут модулировать активность APC, подавляя экспрессию на них CD80/CD86, HLA II [8, 56]. Tr1 имеют ограниченный ростовой потенциал вследствие продукции IL-10, но могут пролиферировать под влиянием IL-15 [56].

Кроме того, были описаны еще две субпопуляции индуцибельных Treg, названные Th1-подобными (Th1-like) и Th2-подобными (Th2-like) регуляторными Т-клетками. Эти клетки появляются в процессе Th1- или Th2-иммунных ответов и обладают сочетанными свойствами Th1 и Treg или Th2 и Treg соответственно. Th1-like регуляторные Т-клетки продуцируют, преимущественно, IFN-γ и IL-10, экспрессируя FOXP3 и TBET (ген, кодирующий T-bet), их индукция осуществляется посредством CD8α+ дендритных клеток [59]. В отличие от Th1-like регуляторных Т-клеток индукция Th2-like регуляторных Т-клеток осуществляется посредством CD8α- дендритных клеток в респираторном такте, они продуцируют IL-4 и IL-10 и экспрессируют FOXP3 и GATA3 (основной транскрипционный фактор Th2-лимфоцитов).

Иммунорегуляторные клетки при атопических аллергиях

Дисбаланс Th1- и Th2-опосредованных иммунных реакций в сторону преобладания Th2 пути иммунного ответа является ключевым фактором формирования предрасположенности к развитию реакций гиперчувствительности немедленного типа и имеет генетическую основу – «атопическую конституцию». Однако средовые факторы играют также немаловажную роль в реализации фенотипических проявлений атопии. Согласно «гигиенической гипотезе» в условиях недостаточного воздействия на организм инфекционных заболеваний и низкой экспозиции микробных компонентов формируется нарушение регуляции иммунной системы, в результате которого развиваются реакции гиперчувствительности как со стороны Th1-, так и со стороны Th2-опосредованных иммунных ответов [20, 40, 44].

Теоретически регуляторные Т-клетки могут препятствовать развитию аллергических заболеваний на различных патогенетических этапах, включая сенсибилизацию, прогрессию, ремоделирование и гиперреактивность дыхательных путей, персистенцию аллергического воспаления. Был выполнен ряд работ, посвященных исследованию функционального состояния регуляторных Т-клеток у больных с аллергическими заболеваниями, в част- ности при астме. Показано, что CD4+CD25+ T-клетки у лиц с сенсибилизацией к пыльце трав отличались пониженной способностью супрессировать пролиферацию CD4+CD25-T-клеток и их продукцию IL-5 [43]. Более того, супрессорная активность CD4+CD25+ T-клеток была нарушена в сезон поллинации, что позволило исследователям сделать вывод о том, что высокие дозы аллергенов in vivo оказываются достаточным стимулом для подавления иммуносупрессии, опосредуемой регуляторными Т-клетками. В другом подобном исследовании обнаружено, что уровни CD4+CD25+ T-клеток у больных с сенсибилизацией к березе были сравнимы с таковыми у здоровых лиц как в период поллинации, так и вне этого периода. Однако в этом исследовании показано, что у лиц, страдающих аллергией, была нарушена супрессия Th2 иммунного ответа, поскольку как CD4+CD25+ T-клетки, так и CD4+CD25-T-клетки продуцировали IL-5 и IL-13 в ответ на стимуляцию аллергеном березы [31]. Другими исследователями не выявлено дефекта способности CD4+CD25+ T-клеток регулировать пролиферацию и цитокиновую продукцию у большинства больных с аллергией (преимущественно больных аллергическим ринитом с сенсибилизацией к пыльце трав или березы), однако была выделена подгруппа лиц с высоким уровнем IL-4 и нарушенной регуляцией IL-10 [13]. Позднее было обнаружено, что способность Tnr к иммуносупрессии в значительной степени определяется дозой и типом аллергена, что может объяснять противоречивость данных различных исследований [14]. В работе D. Khoa показано, что натуральные регуляторные клетки больных атопической астмой характеризовались выраженным дефектом способности индуцировать толерогенные дендритные клетки in vitro; нарушенная функция регуляторных клеток была ассоциирована с пониженной экспрессией IL-10 и тяжестью заболевания [38]. Сравнительно недавно опубликованы данные о недостаточной функциональной активности CD4+CD25+ T-клеток у взрослых и у детей, больных бронхиальной астмой, при стимуляции регуляторных Т-клеток аллергенами in vitro [68, 69].

Были получены данные, свидетельствующие о том, что при атопии Т-регуляторы 1 способны ингибировать трансформацию Т-клеток в направлении Th2, секретирующих IL-4. Согласно мнению ряда авторов, IL-10, ключевой цитокин, экспрессируемый Tr1, является иммуносупрессорным цитокином, подавляющим как Th1-, так и Th2-зависимый иммунный ответ [46, 49]. Однако литературные данные об особенностях роли Tr1 при астме немногочисленны. В исследовании, проведенном Ceyhan et al. (2004), не выявлено различий в уровне продукции IL-10 между группами больных с различной степенью тяжести астмы [18]. В то же время согласно данным, полученным научной группой K. Matsumoto, у больных с тяжелой степенью нестабильной астмы наблюдалось снижение уровня экспрессии секретирующих IL-10 CD4+ Т-клеток по сравнению с больными с легкой степенью тяжести и больными с тяжелой степенью со стабильным течением заболевания [47].

Роль Tnr в патогенезе атопического дерматита остается в настоящее время мало изученной. Лишь несколько исследований было посвящено особенностям функционирования CD4+CD25+ FoxP3+ Т-клеток при этом заболевании. Согласно исследованию Verhagen дисфункция транскрипционного фактора CD4+CD25+-Т-клеток – FoxP3 приводит к нарушениям иммунной регуляции, в результате которых наблюдалось развитие атопического дерматита, в этой же работе сообщалось об отсутствии CD4+CD25+FoxP3+ Т-клеток в пораженной коже, при этом была обнаружена значительная экспрессия Tr1 и продуцируемых ими цитокинов, в частности IL-10, а также рецепторов к этим цитокинам [66]. Напротив, в двух других исследованиях получены данные о повышенной активности регуляторных Т-клеток у больных атопическим дерматитом. В одном исследовании выполнен анализ CD4+CD25+FOXP3+ Т-клеток и Tr1 в периферическом кровотоке и CD4+CD25+FOXP3+ Т-клеток в пораженных участках кожи у больных атопическим дерматитом. Было обнаружено повышенное количество регуляторных Tr1 в кровотоке, а также повышенная экспрессия CD4+CD25+FOXP3+ Т-клеток в пораженных участках кожи по сравнению с контролем [63]. В другой работе также получены данные о повышенном количестве CD4+CD25+FOXP3+ Т-клеток в периферическом кровотоке боль- ных атопическим дерматитом, причем была выявлена положительная корреляция уровня регуляторных Т-клеток с оценкой клинических проявлений по SCORAD и уровнем эозинофилов в крови; улучшение клинической картины заболевания на фоне медикаментозного лечения было ассоциировано со снижением уровня CD4+CD25+FOXP3+ Т-клеток [34]. Исследование, выполненное Y. Ito и коллегами, выделяется на фоне большого числа других исследований, свидетельствующих о положительной корреляции уровня регуляторных Т-клеток с эффективностью терапии у больных астмой. По-видимому, противоречивость этих данных может быть связана с различиями в спектре сенсибилизации у больных с астмой (сенсибилизация преимущественно к аэроаллергенам) и у больных с дерматитом (сенсибилизация преимущественно к пищевым аллергенам), а также с особенностями патогенеза аллергического воспаления при данных заболеваниях. В частности, показана четкая корреляция уровня регуляторных Т-клеток в пораженных участках кожи больных атопическим дерматитом с уровнем скопления агломератов клеток Лангерганса (эпителиальных дендритных клеток) [34].

Многочисленные данные литературы свидетельствуют о положительной ассоциации уровня и функциональной активности регуляторных Т-клеток с клиническим эффектом на фоне медикаментозной терапии (глюкокортикоиды и бета-2-агонисты пролонгированного действия) [51] и аллерген-специфической иммунотерапии [8, 10, 27]. Эти данные, а также данные, полученные на экспериментальных моделях у животных, послужили основой для создания в настоящее время новых подходов к иммунотерапии аллергических заболеваний, основанных на индукции аллерген-специфической и неспецифической иммуносупрессии, опосредованной регуляторными Т-клетками [45, 50].

Причины дефекта регуляторных Т-клеток у больных с аллергией в настоящее время остаются мало изученными и требуют дополнительных исследований. Недавно опубликована работа, в которой исследовали роль дефекта костимулирующей молекулы CD46 в патогенезе астмы [72]. CD46 является костимулирующей молекулой, необходимой для образования Tr1

из CD4+ клеток. В этом исследовании был выявлен функциональный дефект CD46 у больных бронхиальной астмой, который был связан с нарушением трансформации CD4+CD25- Т-клеток в регуляторные CD4+CD25+ Т-лимфоциты, продуцирующие IL-10.

Иммунорегуляторные клетки при опухолевом росте

Ускользание опухоли от иммунного надзора и несостоятельность иммунного ответа обусловлены различными механизмами, обеспечивающими общий иммуносупрессорный фон в опухолевом микроокружении. Хорошо известна способность опухолевых клеток продуцировать иммуносупрессорные факторы. В этом же контексте в последние годы активно обсуждается роль регуляторных клеток с супрессорной активностью [4, 37]. Опухоль экспрессирует неоантигены, возникающие как продукты генов, измененных в результате геномной нестабильности, соматических мутаций либо вирусной интеграции в процессе малигнизации эпителия, которые могут быть распознаны иммунной системой [33]. С другой стороны, опухоль-ассоциированные АГ, распознаваемые аутологичными Т-клетками, часто являются собственными АГ организма, поэтому ответ на них контролируется аутореактивными Тreg-клетками. Спонтанные иммунные реакции на развившуюся опухоль достаточно редки, при этом Treg рассматриваются как важные посредники ее уклонения от влияния иммунной системы, есть указания на индукцию как центральной (тимусного происхождения), так и периферической (индуцированной, или адаптивной) Тreg-опосредованной толерантности [37, 57]. Недавно были идентифицированы специфичные к опухолевым антигенам Тreg-клетки. Согласно результатам многих исследований у пациентов со злокачественными новообразованиями легкого, поджелудочной, молочной желез, кишечника содержание CD4(+) CD25(high)Foxp3(+)-лимфоцитов увеличено как в периферической крови, так и в опухолевой ткани [4, 26, 37, 62, 65, 73]. Возрастание численности Treg рассматривается в качестве одной из причин неэффективности иммунной защиты при опухолевом росте. Так, в экспериментах на мышах показано, что элиминация Treg приводит к отторжению или уменьшению размеров опухоли [60]. Инфильтрация опухоли Treg-клетками, так же как и макрофагами, была ассоциирована с плохим прогнозом, в то время как CD8+Т- и NKT-лимфоциты преобладали в опухолях пациентов с более благоприятным клиническим исходом [58, 61]. Между количеством Treg и показателями выживаемости обнаруживается обратная корреляционная связь, что может указывать на важное прогностическое значение этих клеток. Интересно, что при раке яичника увеличение количества Treg регистрировалось только в зоне опухоли, что ассоциировалось со снижением количества этих клеток среди циркулирующих лимфоцитов. Эти данные могут свидетельствовать о перераспределении популяции Treg за счет их направленной миграции в зону опухолевого микроокружения [4]. Сuriel показал, что клетки рака яичника и инфильтрирующие макрофаги продуцируют CCL22 хемокин, привлекающий в микроокружение Трег, имеющие рецептор к нему [24]. Поскольку опухолевые клетки продуцируют высокий уровень TGF-β, необходимый для индукции Трег in vitro, это можно рассматривать как механизм индукции новых Foxp3+ Тreg-клеток в опухолевом микроокружении [12].

Tokuno et al. (2009) было показано, что содержание в крови больных с гастроинтестинальным раком CD4+FoxP3+ -клеток значительно превышало количество таких лимфоцитов в периферической крови здоровых доноров. На ранних стадиях заболевания содержание Treg имело тенденцию к увеличению по сравнению с аналогичным показателем здоровых добровольцев, и этот уровень достоверно снижался после резекции опухоли, что указывает на способность опухоли индуцировать экспансию пула Т-лимфоцитов с супрессорной активностью [66]. De Kruijf et al. (2009) также высказывают предположение о том, что количество Treg и уровень экспрессии HLA I в зоне опухоли при раке молочной железы предопределяют эффективность химиотерапии и прогноз у таких пациентов. Однако эти исследователи высказывают мнение, что полученный эффект достигается именно благодаря предполагаемой селективной элиминации регуляторных Т-клеток под влияни- ем проводимого лечения. Селективная элиминация Treg из опухолевого микроокружения дает возможность CTL убивать опухолевые клетки, которые экспрессируют HLA I [26].

Другую точку зрения высказывают Zhang et al. (2010): у больных назофарингеальной карциномой было выявлено, что между плотностью инфильтрации опухоли CD8+-лимфоцитами и наличием метастазов в лимфоузлах имелась положительная корреляция, в то время как показатель плотности инфильтрации опухоли Foxp3+-лимфоцитами имел отрицательную корреляционную связь со стадией заболевания. Показатель плотности инфильтрации Foxp3+-лимфоцитами опухолевого очага был ассоциирован с лучшей выживаемостью больных на поздних стадиях заболевания. Низкая плотность CD8+-лимфоцитов или высокое соотношение Foxp3+/CD8+ опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов коррелировали с лучшим прогнозом для пациентов на ранних стадиях болезни (более низкая вероятность прогрессии опухоли) [73]. Такое разночтение с результатами других исследователей, полученных на других локализациях рака, авторы объясняют особенностями иммунного ответа на вирус Эпштейна-Барр, которой является этиологическим фактором назофарингеальной карциномы. Есть также указания о возможности переключения Тreg на ИФН-гамма-секретирующие клетки, которые распознают аутологичные АГ опухолевых клеток и могут осуществлять эффекторную функцию [67].

В литературе практически нет данных о роли и функции регуляторных Т-лимфоцитов при предопухолевых состояниях. Представлены единичные работы по изучению Тreg у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), которая рассматривается как фактор риска рака легкого. Они показали, что Тreg-клетки вовлекаются в супрессию иммунного ответа на неоэпитопы или аутоантигены, возникающие при деструкции эпителия легких под влиянием курения. Выявлено повышение уровня Тreg-клеток в крови у больных ХОБЛ, при этом отмечена их негативная корреляция с количеством В-клеток памяти [17]. Есть сведения о том, что при хроническом воспалительном процессе в кишечнике снижение уровня Тreg- клеток ассоциировано с развитием предракового состояния [35].

Ингибиция опухоль-опосредованных механизмов, препятствующих действию собственной иммунной системы, а именно регуляторных Т-клеток, рассматривается как один из возможных подходов в терапии онкологических заболеваний. Показано, что один из классических противоопухолевых препаратов циклофосфан (ЦФ) в низких дозах супрессирует активность Тreg путем снижения экспрессии Foxp3. Проведены первые клинические испытания сочетанного использования низких доз ЦФ с опухолевой вакциной, в которых отмечено повышение показателей выживаемости пациентов с метастатическим процессом [55]. Ruter et al. (2009) высказывают точку зрения, согласно которой ингибирование функциональной активности T-клеток с супресорным механизмом действия может улучшать исходы противоопухолевой иммунотерапии [57]. Это предположение подтверждается и исследованиями других авторов. Так, радиотерапия опухолей приводит к образованию апоптотических опухолевых клеток и апоптотических телец, которые демонстрируют толерогенные свойства и способны подавлять иммунный ответ со стороны CD8+ CTL, индуцируя их анергию. На апоптотических опухолевых клетках и тельцах была выявлена экспрессия связанного с мембраной TGF-β, обусловливавшего их антипролиферативный эффект, введение антител к TGF-β in vivo блокировало супрессию CTL и противоопухолевого иммунитета [71]. Стратегия вакцинации опухолевыми антигенами предусматривает удаление Тreg-клеток перед введением вакцины для формирования эффективного иммунного ответа [75]. Оказалось, что через TLR-8, связанный с CpG мотивом, сигнальный путь можно реверсировать функцию Тreg как in vitro, так и in vivo, что указывает на потенциальную мишень для регуляции их активности, в том числе при использовании ДНК-вакцин, поскольку они содержат CpG участки [52]. Стратегия использования антиCD25+ антител путем внутриопу-холевого введения (чтобы избежать системной токсичности) также рассматривается в качестве возможного подхода к инактивации Тreg при иммунотерапии. Однако следует отметить, что в настоящее время остается чрезвычайно много невыясненных вопросов, касающихся механизмов индукции различных типов Тreg при раке, их антигенной специфичности, функциональной взаимосвязи системных и локальных регуляторных клеток, их прогностической информативности, ответ на которые позволит найти новые терапевтические мишени для противоопухолевого воздействия.

Заключение

Таким образом, в последние годы накоплены убедительные данные, что Т-регуляторные клетки контролируют периферический иммунный ответ и играют центральную роль в детерминации тяжести клинического течения иммунопатологических состояний, включая аллергию, аутоиммунные нарушения, инфекции, а также вносят вклад в прогрессию злокачественных новообразований. Атопические нарушения ассоциированы с функциональным дефектом Тreg, однако тонкие механизмы повреждения их функции при аллергии пока неизвестны. Их участие в патогенезе атопических заболеваний подтверждается фактом повышения их уровня и функциональной активности после клинически эффективного лечения. Т-регуляторные клетки супрессируют эффекторные клетки аллергического воспаления и вносят вклад в процессы ремоделирования при атопическом дерматите и астме.

Участие Тreg в опухолевом патогенезе подтверждается увеличением их количества в крови и опухолевом микроокружении у пациентов при различных локализациях злокачественного процесса, ассоциацией накопления Treg в опухоли с плохим прогнозом и наличием специфичных к опухолевым антигенам регуляторных клеток. Более того, опухоль может активно рекрутировать Тreg в опухолевое микроокружение с целью избегания иммунного ответа.

Данные о повышении Тreg при хронической обструктивной болезни легких, которая рассматривается как фактор риска рака легкого, указывают на их вовлечение в формирование предраковых процессов путем поддержания процесса накопления клеток с генетическими повреждениями. С другой стороны, нарушение их функции при хронических воспалительных процессах также способствует формированию предопухолевых состояний. Поскольку известно, что хронические воспалительные процессы способствуют малигнизации, противовоспалительная функция Тreg-клеток важна в защите от злокачественной трансформации. С другой стороны, при уже сформировавшейся опухоли, Тreg-клетки выполняют те же функции, что и в норме, ограничивая воспалительные реакции и иммунный ответ, в том числе на собственные АГ, однако в условиях специфического микроокружения, которое создается опухолевыми клетками, это способствует прогрессии злокачественного процесса.

Следует обратить внимание на один аспект, который касается возможной роли Тreg-клеток при предраковых состояниях у больных астмой: в условиях терапии астмы сопутствующее эффективному лечению повышение функции регуляторных клеток может промотировать опухолевый процесс ввиду ограничения иммунного ответа на генетически измененные клетки у индивидуума с диспластическими или метапластическими изменениями эпителия. Дальнейшее изучение механизмов индукции и ингибиции регуляторных клеток, а также их супрессорной активности при атопических заболеваниях и онкологической патологии позволит более четко определить перспективы создания новых терапевтических подходов для лечения и профилактики этих заболеваний.