Иммуносенсорные маркеры аддиктивных и аффективных расстройств

Введение. Между функционированием сенсорных систем человека и его психическим здоровьем существуют сложные неоднозначные связи. Обонятельные дисфункции связывают, в первую очередь, с нарушением деятельности лимбической системы, во многом опосредующей эмоции, память, сексуальное поведение. При депрессии наблюдается как аносмия, так и повышенная чувствительность к запахам. Нарушение распознавания запахов может предшествовать когнитивным расстройствам, что предлагается использовать для ранней диагностики нейродегенеративных заболеваний, равно как и шизофрении. При аддиктив-ных расстройствах отмечается важность условно-рефлекторных реакций с ольфакторным подкреплением. Обонятельные нарушения могут быть связаны с иммунологическими сдвигами, о чем свидетельствуют клинические, молекулярно-генетические и экспериментальные исследования. Сопряженность регуляции иммунной и болевой чувствительности также показана в клинических и экспериментальных исследованиях [1, 3].

Общий рецепторный аппарат иммунокомпетентных и нервных клеток совместно контролирует ноцицептивные и иммунные реакции. Глиальные клетки могут активироваться в результате длительного применения опиоидов. Продукты активированной глии повышают нейрональную активность, что приводит к усилению боли, подавлению острой опиоидной аналгезии, уменьшению опиоидной аналгезии при длительном применении опиоидов (развитию толе-ратности) и возникновению опиоидной зависимости. Описаны иммунные механизмы антиноцицепции. В ЦНС ряд провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6) усиливают продукцию опиоидов посредством активации астроцитов. В свою очередь, цитокины активируют опиоидные механизмы мозга, которые оказывают воздействие на активность периферических цитокинов и, как следствие, продукцию опиоидов. Имеются данные, свидетельствующие о том, что на уровне подкорковых структур мозга гипоалгезия сопровождается снижением иммунологических функций, а гипералгезия – проявлениями иммунологической гиперреактивности. В то же время на уровне коры взаимоотношения систем контроля боли и иммунитета приобретают противоположный характер [4—7].

Признаком недостаточности подкрепляющей системы мозга является гиподофаминергиче-ское состояние, влекущее за собой изменения в иммунной и эндокринной системах, а также отражающееся на психологических и поведенческих характеристиках. Низкая активность системы награды является основой склонности к депрессивным состояниям, эмоциональной нестабильности, поиску новизны, рискованному поведению. Недостаток дофаминовой нейромедиации приводит к иммуносупрессии, реализующейся с участием тимуса и гормонов гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Вышеописанные факторы создают условия для повышенного образования аутоантител к нейромедиаторам, которые являются дополнительным фактором усиления синтеза цитокинов. Нейроантитела, образующиеся в повышенном количестве при действии психоактивных веществ (ПАВ), способствуют формированию и поддержанию генератора патологически усиленного возбуждения в отделах мозга, связанных с регуляцией функций иммунной системы [2].

Цель: на основе междисциплинарного подхода оценить прогностическую информативность иммуносенсорных параметров при аффективных и аддиктивных расстройствах.

Материалы и методы. С помощью клиникоанамнестического и психофизиологического методов обследовано 387 лиц: 66 пациентов с депрессивными расстройствами (F32, F33),

35 лиц с расстройством сексуальных отношений (F66), 188 лиц с аддиктивными расстройствами (F1х.1, F1х.2), 30 лиц, эпизодически употребляющих психоактивные вещества, и 68 условно здоровых контрольных лиц.

Использованы ольфактометрические тесты – AST (Alcohol Sniff Test для оценки пороговой обонятельной чувствительности), UPSIT (University of Pennsylvania smell identification test) с использованием наборов производства Sensonics, Inc (США). Пороги болевой чувствительности определялись с помощью собственного варианта тензоалгометрии и алгометра Commander Algometer (JTECH Medical, США). Эмоциональную реакцию на одоранты и болевые стимулы оценивали с помощью визуальноаналоговой шкалы. Использовали тесты для определения сенсорных предпочтений, вегетативных реакций, тревожности, гендерных характеристик, агрессивности. Иммунный статус, уровни цитокинов, половых гормонов и аутоантител к нейромедиаторам оценивали с помощью цитофлуориметрии и иммуноферментного анализа. Полиморфизм гена обонятельного рецептора изучали методом Real-time полимеразной цепной реакции с использованием конкурирующих TaqMan-зондов на ДНК-амплификаторе CFX96 (BioRad, США). Статистическую обработку проводили с использованием критериев Манна-Уитни, χ2 и регрессионного анализа

Результаты и обсуждение. У лиц с депрессивными расстройствами выявлено значительное снижение порога обонятельной чувствительности, незначительное повышение нижнего и верхнего порогов болевой чувствительности. Высокоэффективное лечение при депрессии сопряжено с изначально сохранными обонятельными функциями, измеренными в тестах пороговой чувствительности и распознавания запахов. Среди 40 образцов Пенсильванского теста можно выделить маркерные запахи, изначально низкий уровень распознавания которых чаще всего ассоциируется с менее эффективным лечением. При исследовании обонятельной чувствительности при депрессии мы установили, что реакция на феромон андросте-нон связана с особенностями полового поведения и уровнем тревожности и является более стабильной характеристикой, чем чувствительность к другим запахам.

При обследовании пациентов мужского пола с коморбидными сексуальными, депрессивными и аддиктивными расстройствами в процессе гормонального лечения установлено, что, несмотря на существенный рост уровня тестостерона, обонятельная реакция на андростенон не меняется на протяжении 3 недель лечения. Возможно, это связано с нестойкостью эффекта заместительной терапии. У лиц женского пола большему эффекту терапии соответствует, в виде тенденции, больший уровень изначальной аверсии, что требует дальнейших наблюдений, поскольку негативное восприятие анд-ростенона в целом характерно для женщин, хотя и подвержено циклическим изменениям. Были установлены параметры иммунитета, перспективные для включения в прогностические иммуносенсорные модели при депрессии: уровень CD4+-лимфоцитов, продукция интерлейкина-6.

При исследовании болевой чувствительности у лиц, зависимых от психоактивных веществ, обнаружено возрастание показателей нижнего и верхнего порогов болевой чувствительности по сравнению с контрольной группой. В то же время негативная эмоциональная оценка болевых ощущений и страх боли наблюдаются лишь у пациентов этой группы. Клиникоанамнестический анализ группы лиц, имеющих зависимость от ПАВ, выявил возрастание процента случаев наличия потребности в слуховой, зрительной, вестибулярной стимуляции (80,6, 63,9 и 69,0 % соответственно), склонности к поведению, связанному с риском (49,0 %), по сравнению с контрольной группой. Исследование кожно-сосудистой реакции позволило установить возрастание времени появления розового дермографизма у лиц с зависимостью от ПАВ, что свидетельствует о дисбалансе тонуса симпатической и парасимпатической иннервации кровеносных сосудов и позволяет косвенно оценить наличие стресса (более высокого уровня, чем при депрессивных расстройствах). У лиц с зависимостью от ПАВ чаще встречалось отсутствие аверсивной реакции на изопропанол и наличие таковой на андростенон по сравнению с контрольной группой. Наибольший интерес представляет младшая (<19 лет) возрастная группа лиц мужского пола. Аверсивная реакции на мужской феромон наблюдается у 36,5 % юношей контрольной группы, у 77,8 % юношей с расстройством сексуальных отношений, у 83,3 % юношей с наркологическим диагнозом. У 18-летних обследованных снижен уровень тестостерона.

Следующим шагом было изучение взаимосвязи однонуклеотидного полиморфизма rs61729907 гена обонятельного рецептора OR7D4 с его фенотипическими проявлениями – эмоциональной реакцией на феромон. Обнаружено, что учащение аверсий у лиц с опиоидной зависимостью связано с гетерозиготами. Информативность обнаруженного отклонения особенна велика в связи с тем, что изучаемый нами полиморфизм, в отличие от многих других, весьма однозначно связан с фенотипическим проявлением – реакцией на одорант. Эту особенность обоняния мы считаем перспективной для диагностики предрасположенности к формированию аддиктивного поведения наряду с другими необычными проявлениями восприятия запахов. Нами у многих аддиктов описано отсутствие аверсивной реакции на некоторые летучие органические вещества – углеводороды, спирты, кетоны, альдегиды, эфиры, терпеноиды, запахи которых традиционно считаются неприятными, а также вскрыт один из механизмов пристрастия к таким запахам. Возрастной анализ показал, что наибольшее прогностическое значение имеет наличие обонятельных нарушений в раннем детстве.

Во всех трех исследованных группах (контроль, группа риска, аддикты) отсутствие авер-сии на изопропанол сопровождается лабораторными и/или клиническими признаками иммунологической недостаточности. При этом лица из группы риска и контрольной группы без аверсии на смесь спиртов характеризуются повышенным уровнем тревожности, потребности в поиске ощущений, сенсорной стимуляции.

В связи с этим можно предположить, что признаки недостаточности ольфакторных и иммунологических защитных реакций в комплексе с психологическими и поведенческими особенностями могут являться факторами риска формирования аддиктивных расстройств. Кроме того, информативными являются уровни антител к нейромедиаторам.

Все характеристики патологических сенсорных реакций, иммунологические и другие изучаемые параметры были подвергнуты регрессионному анализу, в результате чего были построены психонейроиммунологические прогностические модели. Максимальная точность, приближающаяся к 90 %, была зарегистрирована при оценке риска (Р) эпизодического употребления ПАВ и формирования зависимости от ПАВ у лиц мужского пола.

Наиболее значимыми для оценки склонности к экспериментированию с наркотиками явились следующие признаки: индекс агрессивности (ИА), гендерный индекс (ГИ), уровень сывороточных аутоантител к норадреналину (АТН). Уравнение регрессии для оценки склонности к эпизодическому употреблению наркотиков имеет следующий вид:

Р=0,17 (ИА) – 2 (ГИ) – 3,05 (АТН)

В целом риск эпизодического употребления наркотиков повышается при повышении уровня агрессивности, преобладании маскулинных черт личности вне зависимости от пола, снижении (по сравнению с контролем) уровня антител к норадреналину. Наличие высокого уровня риска эпизодического употребления наркотиков диагностируют при значение Y>0. Диагностическая чувствительность данной модели составила 89,3 %, диагностическая специфичность – 85,9 %.

В прогностическую модель оценки риска (Р) формирования зависимости от ПАВ у лиц мужского пола вошли следующие показатели: выраженность аверсивной реакции на запах изопропанола (А) в условных единицах визуальноаналоговой шкалы, наличие анамнестических ольфакторных отклонений (О) и выраженность клинических признаков иммунной недостаточности (ИН) в баллах. Уравнение регрессии имеет следующий вид:

Р=3,0 – 0,6 А + 1,7 О + ИН

Риск принадлежности конкретного испытуемого к группе лиц, зависимых от ПАВ, оценивается как высокий при р>0, вероятность чего увеличивается при наличии анамнестических обонятельных отклонений и клинических признаков иммунной недостаточности, а снижается при сохранности аверсивной реакции на запах изопропанола. Чувствительность данной модели составляет 94,4 %, специфичность – 72,2 %.

Полученные психонейроиммунологические прогностические модели свидетельствуют о том, что снижение уровней аутоантител к норадреналину и дофамину является предиктором эпизодического употребления ПАВ, а возрастание – предиктором возникновения зависимости от ПАВ. При этом параметрами, усиливающими риск формирования зависимости от ПАВ, являются повышение уровней клинических признаков иммунологической недостаточности, ситуативной тревожности, агрессивности, маскулинности, отсутствие аверсивной реакции на изопропанол, возрастание нижнего болевого порога, потребность в сенсорной стимуляции.

Заключение. Таким образом, в процессе клинико-патофизиологического анализа нами выявлены иммуносенсорные факторы, наиболее информативные для оценки развития аффективных и аддиктивных расстройств. Комплексному решению проблемы способствует привлечение психофизиологических, психологических, молекулярно-генетических, иммунологических, нейрофизиологических техник.