Иммунотерапия гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов, перенёсших пересадку печени (обзор литературы)

Competing interests. The authors declare no competing interests.

Funding. This research received no external funding.

Cite as: Dzhanyan I.A., Novruzbekov M.S., Olisov O.D., Yudin D.I., Rudakov V.S., Antonova E.Yu., Savchenko I.V., Pogrebnyakov I.V., Breder V.V., Pitkevich M.Yu. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma in liver transplant patients (Literature review). Bulletin of the Medical Institute “REAVIZ”. Rehabilitation, Doctor and Health. 2023;13(4):162-168.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) остаётся одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всём мире [1,2]. Она является третьей по значимости причиной смертности от рака во всем мире, на которую приходится более 800 000 смертей ежегодно [3].

В Российской Федерации ГЦК встречается достаточно редко. В 2019 г. зарегистрировано 9 324 новых случая ГЦК и рака внутрипечёночных желчных протоков, умерло по этой причине 10 430 человек [4].

Основными факторами риска являются хронические заболевания печени и цирроз, вызванный инфекциями гепатита В и С, алкогольный гепатит и жировой гепатоз.

Хирургическое удаление опухоли остаётся наиболее эффективным вариантом лечения ГЦК. При этом, если частичная резекция печени является адекватным решением для пациентов без цирроза или с хорошо компенсированным циррозом, то ортотопическая трансплантация печени необходима у пациентов с ранней стадией ГЦК на фоне цирроза.

Рецидив опухоли остаётся основным ограничением долгосрочной выживаемости пациентов после трансплантации печени по поводу ГЦК. Несмотря на то, что у большинства пациентов рецидивы возникают в течение двух лет после трансплантации, поздние рецидивы также не являются редкостью [5].

Посттрансплантационная иммуносупрессия снижает противоопухолевую защиту организма, которая обеспечивается естественным иммунитетом. Это способствует развитию и прогрессированию опухолевого процесса. Как итог, средняя выживаемость у таких пациентов составляет 5-15 месяцев [5].

По разным данным, частота рецидивов варьируется от 6 до 56 %. Такой широкий диапазон вызван не только различиями в выборе пациентов для трансплантации, но и рядом объективных факторов, таких как размер первичной опухоли, количество опухолей и наличие сосудистой инвазии. Все эти факторы являются важными для прогнозирования выживаемости и рецидивов [6, 7].

Еще в 1996 году Mazzaferro и соавт. были предложены морфологические критерии, которые позволили более строго подходить к отбору пациентов на трансплантацию [8]. Используя «Миланские» критерии, удалось резко снизить частоту рецидивов. Выживаемость после трансплантации составляет 73 % для пятилетнего периода и 70 % для семилетнего [9, 10].

Отторжение трансплантата - сложный процесс, который создает стресс для пациентов и может привести к трагическим результатам. Значительные достижения в области иммуносупрессии привели к появлению агентов, разработанных для увеличения выживаемости реципиентов транс- плантата. Появление ингибиторов PD-L1 в онкологии изменило парадигму; однако из-за их механизма действия необходимо тщательно рассмотреть возможность их применения у пациентов с аллотрансплантатами и сопутствующим диагнозом злокачественной опухоли [11].

Вопрос лечения пациентов, у которых возник рецидив после трансплантации печени, остаётся открытым. Одним из вариантов его решения является применение ингибиторов иммунных контрольных точек, которые показывают многообещающие результаты при лечении распространённого гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) [12]. К сожалению, эффективность и безопасность иммунотерапевтических препаратов у пациентов, перенёсших трансплантацию печени, изучены недостаточно. Это связано ещё и с тем, что таких пациентов не включают в клинические исследования [13-15].

Большинство данных о безопасности и эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек у пациентов с трансплантатами печени основано на клинических случаях и сериях клинических случаев, что не позволяет получить достоверные данные для клинической практики [13].

Целью настоящего исследования является обзор научных публикаций по применению иммунотерапевтических препаратов у пациентов с ГЦК, которые перенесли пересадку печени.

Ортотопическая трансплантация печени (ТП) явля- невозможности соответствуют

ется приоритетным методом лечения при проведения резекции, и если пациенты критериям проведения ТП.

Долгое время «золотым стандартом»

оценки пациен-

тов с ГЦК для трансплантации печени были Миланские критерии, разработанные V. Mozzaferro и соавт. (1996), чтобы обеспечить хороший результат после трансплантации печени. Критерии включают в себя: диаметр одиночной опухоли менее 5 см; не более трёх очагов опухоли, каждый из которых не превышает 3 см; отсутствие сосудистой инвазии и отсутствие разрастания опухоли за пределы печени [8].

В 2016 году N. Mehta и соавт. провели исследование, в которое были включён 1061 пациент. В результате авторы выявили факторы, которые были связаны с рецидивом гепатоцеллюлярной карциномы - микрососудистая инвазия, уровень α-фетопротеина во время трансплантации печени, количество опухолей в эксплантанте и наибольший диаметр опухоли. На основе этих показателей, оценённых в баллах, был создан прогностический индекс RETREAT (табл. 1) [16].

Система оценки RETREAT способна стратифицировать 5-летний риск рецидива после трансплантации печени. При оценке 0 баллов риск составлял менее 3 %, при оценке 5 баллов и более - более 75 % [16].

Таблица 1. Оценка баллов прогностического индекса RETREAT

Table 1. Evaluation of the RETREAT predictive index scores

Показатели	Диапазон значений	Баллы RETREAT
α-фетопротеин при трансплантации печени	0-20	0
	21-99	1
	100-999	2
	>1000	3
Микрососудистая инвазия	Наличие	2
Диаметр самой большой опухоли и количество опухолей в эксплантате	0	0
	1,1-4,9	1
	5,0-9,9	2
	>10	3

• B.    Hasan и соавт. (2021) в своём ретроспективном исследовании сравнили две системы оценки - RETREAT и новую систему Clevland Clinic Florida (CCFSS) для прогнозирования ГЦК. Авторы наблюдали за 52 пациентами после трансплантации печени в течение 37 месяцев и пришли к выводу, что шкала оценки риска RETREAT является более специфичной по сравнению со шкалой CCFSS. Чувствительность составила 75 %, специфичность - 95,8 %, тогда как для шкалы CCFSS специфичность была лишь 60,4 % [17].

Особое внимание в лечение пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой следует уделить лекарственной терапии после трансплантации печени.

Friend и соавт. в своём исследовании описали отдельные случаи применения ниволумабау двух пациентов с рецидивирующим рефрактерным и прогрессирующим фиброламеллярным ГЦР после ортотопического лечения. Первому пациенту терапию ниволумабом начали через три года после трансплантации в связи с рецидивом ГЦК и метастазами. Второму пациенту ниволумаб назначили через год после трансплантации по аналогичной причине. В обоих случаях пациенты продемонстрировали молниеносное отторжение, опосредованное Т-клетками и антителами [18]. Авторы статьи предположили, что опосредованное антителами отторжение могло быть вторичным явлением, поскольку известно, что активация Т-клеток запускает костимулирующие лиганды и цитокины, что приводит к гуморальному ответу [19].

Ингибиторы PD-1 вызывают отторжение трансплантата, в то время как ингибиторы CTLA-4 отторжения не вызывают [20].

Varkaris и соавт. в 2017 году описали первый случай лечения ГЦК ингибиторами PD-1. 70-летнему мужчине с криптогенным циррозом в анамнезе, осложнённым ГЦК, в 2008 году была проведена трансплантация печени от живого донора. В 2014 году у пациента был диагностирован рецидив ГЦК, который лечили сорафенибом, после его отмены из-за прогрессирования назначили химиолучевую терапию с капецитабином. В 2016 году из-за дальнейшего прогрессирования опухоли пациенту была назначена иммунотерапия пембролизумабом. После начала приёма пембролизумаба ферменты печени пациента существенно не изменились по сравнению с предыдущими оценками, а донорские специфические тела отсутствовали. Через год пациент скончался от продолжающегося прогрессирования опухолевого процесса [21].

Rammohan и соавт. сообщили в своём исследовании об успешном случае терапии пембролизумабом при метастатическом ГЦР после трансплантации печени на фоне посттрансплантационной иммуносупрессии. Лечение привело к полной радиологической ремиссии метастатических поражений в лёгких. Авторы предположили, что пембролизумаб привёл к селективному иммуноопосредо-ванному разрушению клеток опухоли при сохранении иммуномодулирующего действия иммунодепрессантов на трансплантат печени [22].

Al Jarroudi и соавт. в своей статье сообщили о трёх случаях рецидивирующего метастатического ГЦР после трансплантации печени, в которых применялся ниволумаб в качестве вспомогательной терапии не по назначению. Применение ниволумаба после трансплантации печени ставит вопрос о его переносимости и эффективности. В трёх описываемых авторами случаях серьёзных побочных эффектов ниволумаба не наблюдалось. Вместе с тем, ни один из пациентов не показал значительного клинического улучшения, что могло быть связано с поздним началом введения препарата. Примечательно, что реципиенты трансплантата печени могут быть включены в клинические испытания иммунотерапии. Однако необходим соответствующий отбор пациентов, строгий лабораторный, клинический мониторинг и использование низких доз иммунодепрессантов во время терапии ниволумабом [23].

До 2008 года основным методом лечения ГЦК после трансплантации печени является применение ингибиторов тирозинкиназы. Препаратом выбора первой линии является сорафениб. Он уменьшает пролиферацию клеток и подавляет факторы роста. В последние годы многими авторами отмечается развитие лекарственной резистентности к сорафенибу [35]. Всё чаще возникает вопрос о новых методах лечения гепатоцеллюлярного рака. Одним из таких методов является применение ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ).

В 2020 году T.d'lzarny-Gargas и соавт. провели анализ 83 клинических случаев применения ИИКТ. Отторжение аллотрансплантата отмечалось у 39,8 % пациентов. Медиана общей выживаемости пациентов составила 36 недель. В большинстве случаев смерть пациента была связана с прогрессированием рака. К концу исследования выжили лишь 19,3 % пациентов без отторжения и опухолевой прогрессии. Авторы пришли к выводу необходимости выявления новых биомаркеров для пациентов, которые могут получить пользу от иммунотерапии [24].

М. Sogbe и соавт. (2021) в своей статье приводят анализ 6 случаев лечения пациентов с ГЦК, которым перед трансплантацией проводилась терапия ИИКТ. В четырёх случаях сообщалось об успешной трансплантации, в двух других - отторжение, которое было вылечено путём корректировки иммуносупрессии. Эти данные позволяют сделать вывод, что трансплантация печени может быть успешно выполнена после длительного применения ИИКТ, однако надо учитывать период выведения между последней дозой ИИКТ и трансплантацией печени, чтобы уменьшить риск послеоперационного отторжения [25].

В 2022 году было опубликовано исследование Robert Р. Carroll и соавт., в котором пациентам с раком почки проводилась терапия ИИКТ. В результате авторы отмечают, что ни у одного из пациентов не было отторжения аллотрансплантата или серьёзных побочных эффектов, связанных с применением ИККТ. Таким образом, возможность применения ингибиторов иммунных контрольных точек в комплексной терапии даёт высокий шанс на увеличение общей выживаемости пациентов, уменьшение риска отторжения трансплантата и уменьшение вероятности развития резистентности к терапии.

В настоящее время проводится большое количество научных исследований и разборов клинических случаев с целью выявления новых схем и комбинаций лекарствен- ных препаратов для лечения рецидива ГЦР после трансплантации печени (табл. 2). Систематический поиск выявил 25 клинических случаев, в которых после трансплантации применялся метод ИККТ. В 11 случаях была проведена ТП. В четырёх из 11 случаев была потеря трансплантата. При терапии ниволумабом в двух случаях отмечалась дисфункция трансплантата, ещё в двух случаях - прогрессирование заболевания, один из которых закончился летальным исходом. В двух случаях результат терапии остался неизвестен. При терапии пембролизумабом не наблюдалось отторжения трансплантата, частичная регрессия наблюдалась у двух пациентов, полный ответ отмечался у одного пациента с ГЦК в сочетании с терапией сорафенибом [26].

Таблица 2. Актуальные научные исследования лечения рецидива ГЦР после трансплантации печени Table 2. Current scientific research on the treatment of recurrent HCR after liver transplantation

Автор (год) и название научной работы	Кол-во пациентов в исследовании	Лечение	Результат
J. Abrahamsson (2022) Reduced calcineurin inhibitor exposure with antibody induction and recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation [27]	235	Введение уменьшенных доз такролимусас микофенолатом	Снижение ранней экспозиции такролимуса было связано со снижением риска рецидива ГЦР
X. Jin (2022) Low-dose PD-1 inhibitor combined with lenvatinib for preemptive treatment of recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Case report and literature review [28]	Клинический случай	Ленватиниб 8 мг Через 2 недели ниволумаб 40 мг и через месяц ниволумаб 40 мг	Пациент наблюдается по настоящее время, рецидив опухоли за последние 2 года отсутствует
J. Shen (2021) Tenofovirvs. entecavir on recurrence of hepatitis В virus-related hepatocellular carcinoma beyond Milan criteria after hepatectomy [29]	595 случаев	Сравнение лечения тенофовиром и энтекавиром	Лечение энтекавиром приводит к увеличению общей выживаемости.
H. Li (2020) Regorafenib Combined With Sirolimus Achieves Successful Treatment of Diffuse Double Lung Metastasis After Liver Transplantation in Giant Liver Cancer Beyond Transplantation [30]	Клинический случай	Регорафениб исиролимус	Успешно достигнута 1-летняя безопухолевая ремиссия
T. Tohyama (2020) Pharyngeal metastasis following livingdonor liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a case report and literature review [31]	Клинический случай	Сорафениб	Пациент жив, спустя 12 лет и 10 месяцев
R. Mahn (2021) Multimodal and systemic therapy with cabozantinib for treatment of recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation: A case report with long term follow-up outcomes [32]	Клинический случай	Кабозантиниб	Более 10 лет выживаемости
Al. Jarroudi O. (2020) Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1) Immunotherapy for Metastatic Hepatocellular Carcinoma After Liver Transplantation: A Report of Three Cases [33]	Три клинических случая	Ниволумаб	1.    В одном клиническом случае пациентка получала по 240 мг ниволумаба каждые 2 недели, заболевание прогрессировало, дальнейшее лечение продолжили ленватинибом. 2.    Во втором случае после 6 недель терапии ниволумабом метастазы прогрессировали, дальнейшее лечение продолжили кабозантинибом. 3.    Третий пациент умер спустя 4 месяца после прогрессирования опухоли

Иммуносупрессия является важной частью терапии после трансплантации. Однако иммуногенность пересаженных органов различается. Похоже, что трансплантаты печени менее иммуногенны по сравнению с другими органами, такими как сердце, почки или лёгкие, что заставляет нас обсуждать возможность менее агрессивного использования иммуносупрессивного лечения [34]. Открытым

остаётся вопрос о лечении пациентов с рецидивом гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени. Наличие большого количества исследований и описания клинических случаев оставляет надежду, что в скором будущем будут разработаны эффективные варианты иммунотерапии для таких пациентов.