Иммунотропные препараты в комплексном лечении детей с интермиттирующим аллергическим ринитоми повторными респираторными инфекциями

Группа часто болеющих детей (ЧБД) включает как детей с частыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) в течение года, так и детей, страдающих повторными ОРЗ в течение длительного периода [1]. По классификации Института гигиены детей и подростков Министерства Здравоохранения РФ, ЧБД относятся ко II группе здоровья (с отягощенным биологическим анамнезом, функциональными и морфологическими особенностями, то есть с риском развития хронического заболевания). ЧБД составляют от 20 до 65% детской популяции [2], при этом максимальный удельный вес приходится на детей младшего возраста до 7 лет. Частота аллергического ринита (АР) неуклонно растет, он диагностируется у 12-40% населения разных стран [3]. У 35-40% больных АР диагностируется в сочетании с бронхиальной астмой [4, 5].

Stachan (1989) считает, что инфекции в раннем возрасте тренируют иммунную систему, формируют Th1-тип иммунного ответа, оказывая защитный эффект против развития аллергии («гигиеническая гипотеза»). Дети с АР входят в группу риска не только по реализации аллергического генотипа, но и по рецидивиро-ванию вирусных и бактериальных инфекций [6]. Аллергическое воспаление, изменяя проницаемость слизистых, особенности врожденного иммунитета и преобладание ответа Тh2-типа у детей способствуют частым ОРЗ [7]. Для ответа Тh2-типа характерна выработка интерлейкина (ИЛ)-4, стимулирующего cинтез IgЕ, а для ответа Тh1-типа – синтез гамма-ин-терферона (ИФН) и ИЛ-2, необходимых для продукции IgG и клеток иммунологической памяти. Между Тh1- и Тh2-клетками существуют реципрокные отношения, реализуемые с участием гамма-ИФН и ИЛ-4 или ИЛ-10 [8].

У детей с повторными ОРЗ возможна активация персистирующей инфекции. Показана активность антигенов (супераллергенов) сапрофитных микроорганизмов (золотистый стафилококк, стрептококки, грибы кандида, нейссе-рия) [9, 10]. Факторами риска в развитии аллергических заболеваний (АЗ) являются: повторные ОРЗ, искусственное вскармливание, дисбактериоз и заболевания желудочно-кишечного тракта, дисбиоз слизистых с очагами инфекции рото- и носоглотки, способствующие формированию бактериальной сенсибилизации [11].

Цель исследования: разработка схем применения иммуномодуляторов имудона, виферона, суперлимфа в комплексном лечении ЧБД с частотой ОРЗ 6 раз и более в год, очага- ми хронической инфекции рото- и носоглотки и интермиттирующим (сезонным) АР (САР) легкой и средней степени тяжести.

Впервые на основании анализа углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования охарактеризовать ЧБД с частотой ОРЗ 6 раз и более в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести.

Материалы и методы. Работа основана на результатах обследования 120 ЧБД в возрасте от 5 до 7 лет (56 мальчиков и 64 девочки) с частотой ОРЗ 6 раз и более в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести. У всех ЧБД диагностирован САР легкой или средней степени тяжести. Контрольную группу составили 30 клинически здоровых на момент обследования детей в возрасте от 5 до 7 лет. Параллельно проводили ретроспективный анализ амбулаторных карт, осмотр и опрос матерей ЧБД. Все дети на начало обследования осмотрены педиатром, аллергологом-иммунологом, ЛОР-вра-чом, при необходимости – гастроэнтерологом, неврологом и другими специалистами. Очаги хронической инфекции рото- и носоглотки диагностированы за 1-1,5 года, САР – не менее чем за год до обследования. Длительность наблюдения ЧБД составила 2 года.

Критерии включения в исследование:

• -    эпизоды ОРЗ с подъемами температуры до 38° С и более, продолжительностью не менее 48 ч, 6 раз и более в год;

• -    наличие очагов хронической инфекции ро-то- и носоглотки не менее года, не менее 2 очагов хронической инфекции вне периода обострения, подтвержденное отоларингологом;

• -    наличие САР легкой или средней степени тяжести не менее года на начало наблюдения.

Критерии исключения пациентов из исследования:

• -    индивидуальная непереносимость отобранных для лечения препаратов;

• -    обострение очагов хронической инфекции рото-, носоглотки;

• -    первичные иммунодефициты;

• -    активная или латентная формы туберкулеза;

• -    тяжелые соматические заболевания в стадии суб- и декомпенсации (хронический гепатит, гломерулонефрит, диабет, геморрагический синдром);

• -    применение в течение последних 6 мес. иммуномодуляторов.

Проведена рандомизация 120 ЧБД в основную группу (90 детей), получавших иммуно-тропные препараты в комплексном лечении, и группу сравнения (30 детей, не получавших иммунотропные препараты). Рандомизирован-но выделены 3 подгруппы, отличавшиеся по применяемым иммунотропным препаратам. Дети подгруппы основной группы и группы сравнения были сходны по возрасту, полу и сопутствующим заболеваниям, их формирование происходило в одно время, средний возраст – 5,8 ± 0,9 лет. Санация очагов хронической инфекции рото- и носоглотки проводилась 3 раза в год по показаниям. Частота ОРЗ составляла 6 раз и более, в среднем за предшествующий год – 0,9 ± 0,2 случая в месяц на 1 больного. Из сопутствующих заболеваний диагностированы: хронический фарингит (100%), АД (16,6%), хронический тонзиллит (34,4%), аллергический конъюнктивит (18,8%). Контрольная группа включала 30 клинически здоровых на момент обследования детей в возрасте от 5 до 7 лет, средний возраст 5,8 ± 0,5 лет (14 мальчиков и 16 девочек). Исследование проводилось в соответствии с требованиями Основ законодательства РФ «Об охране здоровья граждан». Применение препарата суперлимф местно разрешено у детей с возраста 5 лет Комитетом медицинских и иммунобиологических препаратов Министерства здравоохранения и социального развития РФ (протокол № 4 от 25 мая 2006 г.). У родителей обследуемых детей получено информированное согласие на проведение обследования и лечения.

Подгруппа 1 – ЧБД с САР легкой (43,3%) и средней (56,7%) степени тяжести получали имудон по 2 табл. 3 раза в день, в течение 10 дней, 3 курса в год с интервалом 3 мес.

Подгруппа 2 – ЧБД с САР легкой (40,0%) и средней (60,0%) степени тяжести, получали суперлимф в виде инстилляций в полость носа по 2 мкг/кг в сутки, 3 раза в день, в течение 10 дней, 3 курса в год с интервалом 3 мес. Суперлимф разводили перед употреблением 0,9% физиологическим раствором.

Подгруппа 3 – ЧБД с САР легкой (40,0%) и средней (60,0%) степени тяжести получали виферон в виде ректальных суппозиториев в возрастных дозировках, дети 5-6 лет получали по 250 000 ЕД, дети 6,1-7 лет – по 500 000 ЕД на ночь через день N 10; 3 курса в год, интервал между курсами 3 мес.

Группа сравнения – ЧБД с САР легкой (40,0%) и средней (60,0%) степени тяжести, получали цетиризин и мометазона фуроат, санацию очагов хронической инфекции рото- и носоглотки 3 раза в год по показаниям, имму-нотропные препараты не назначали.

Контрольная группа – 30 клинически здоровых детей, наблюдались в динамике.

Клинико-лабораторные и функциональные методы: общий анализ крови, биохимия крови, передняя и задняя риноскопия, на начало исследования и через год; диагностика Mycoplasma и Chlamydia pneumoniae методом ПЦР-диагностики в мазке из носоглотки («ДНК-технология», Россия) и определение сывороточных антител IgM и IgG (ИФА, «Хема-Медика», Россия) до лечения, через 3 и 12 мес.; бактериологическое исследование соско-бов с корня языка и мазков из рото- и носоглотки проводилось до лечения, через 3, 6 мес. и через год. Всем детям делали рентгенографию гайморовых и лобных пазух. По показаниям проводили рентгенографическое исследование легких, сонографическое исследование органов брюшной полости, а также сердца и почек, электрокардиографическое исследование.

Аллергологические методы: сбор аллергоанамнеза; кожные скарификационные тесты с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми аллергенами (НПО «Микроген», Россия); определение специфических IgE в сыворотке крови (ImmunoCAP «PhadiaAB», Швеция) до лечения и через год; общего IgЕ в сыворотке крови (ИФА, «ХЕМА», Россия) проводилось на начало наблюдения, через 3, 6 и 12 мес.

Иммунологическое исследование: субпопуляции CD3⁺-, CD4⁺-, CD8⁺-, CD16⁺-, CD20⁺-, CD95⁺-, CD25⁺-, HLA-DR⁺-клеток с помощью МАТ («Cорбент», Россия) на проточном цитометре «ФАСК Калибур»; сывороточные IgA, М, G по Манчини; показатели НСТ-теста; уровни s-IgA, A в слюне по Манчини проводили на начало наблюдения, через 3, 6 и 12 мес.; уровни ФНО-альфа, гамма-ИФН, альфа-ИФН в сыворотке крови (ИФА, «Вектор», Россия) определяли до лечения, через 3 и 12 мес.

Статистическая обработка результатов выполнена с помощью программы «Standart» с использованием пакета программ «Statistica 6,0» и определением достоверности по критерию Стьюдента, Фишера и критерию χ ².

Результаты исследования

У всех ЧБД с САР выявлены специфические IgE и положительные кожные пробы (табл. 1). Причинно-значимыми явились пыльцевые аллергены (деревья, злаковые, сорные травы)

(100%). У 60 (66,6%) детей определялись специфические IgE к пищевым аллергенам; у 47,7% детей – к бытовым аллергенам; у 25,5% детей – к Candida albicans .

Кожные скарификационные пробы к пыльцевым аллергенам были положительны у 100%, к бытовым аллергенам – у 30-40% ЧБД с САР в основной и группе сравнения. Сенсибилизация к пищевым аллергенам может быть вызвана перекрестными реакциями с пыльцевыми аллергенами. Сенсибилизация к бытовым аллергенам оценивалась как латентная, может быть связана с нарушением проницаемости слизистых, воспалением и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки. У большинства ЧБД определялись специфические IgE 1-2 класса к бытовым аллергенам, провокационный назальный тест отрицательный. Спектр аллергенов в группе сравнения был сходным. Сенсибилизация к грибковым аллергенам подтверждена положительными культурами грибковой флоры и результатами ПЦР-диагностики в слюне в основной и группе сравнения.

Таблица 1

Аллергены	Количество больных / % больных
	Основная группа				Группа сравнения
	Подгруппа			Всего
	1-я	2-я	3-я
Специфические IgE
Эпидермальные аллергены	8/ 26,6	6/ 20,0	7/ 23,3	21/24,1	8/ 26,6
Клещи Dermatophagoides pteronуs-simus, Der. Farinae	15/ 50,0	14/ 46,6	14/ 46,6	43/47,7	14/ 46,6
Пыльца деревьев, сорных, злаковых трав	30/ 100	30/ 100	30/ 100	90/ 100	30/ 100
Пищевые аллергены	20/ 66,6	19/ 63,3	21/ 70,0	60/66,6	20/ 66,6
Candida albicans	8/ 26,6	7/ 23,3	8/ 26,6	23/25,5	7/ 23,3
Плесневые грибы	8/ 26,6	8/ 26,6	7/ 23,3	23/25,5	7/ 23,3
Положительные КСП:
Бытовые (библиотечная, домашняя пыль, клещи Der. pteronуssimus, Dеr. Farinae), перо подушки	12/ 40,0	11/ 36,6	10/ 30,0	33/36,6	10/ 30,0
Эпидермальные (шерсть овцы, собаки, кошки, перхоть лошади)	5/ 16,6	3/ 10,0	4/ 13,3	12/ 13,3	2/ 6,6
Пыльцевые (деревья, злаковые, сорные травы)	30/ 100	30/ 100	30/ 100	90/ 100	30/ 100

* X >3,8; p<0,05

Частота определения у больных специфических IgE и положительных кожных тестов (КСП)

Через год после лечения сенсибилизация к Candida albicans достоверно снижалась. Уровень IgE в сыворотке имел тенденцию к снижению (разница не достоверна). Через год у 16,6% ЧБД группы сравнения и 3,3% в 1-ой подгруппе (имудон) диагностирован круглогодичный АР. У ЧБД с САР, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки достоверно по сравнению с контрольной группой снижа- лось относительное или абсолютное количество CD3+-, CD4+-клеток, уровень сывороточного IgA, s-IgA в крови и слюне, гамма- и альфа-ИФН в крови, повышался уровень сывороточного IgG, ФНО-альфа, общего IgE (табл. 2). В контрольной группе ФНО-альфа определяли только у 30% детей. Все показатели оценивали вне периода ОРЗ, обострения сопутствующих заболеваний и САР.

Таблица 2

Показатель	Количество/ % больных
	ЧБД (n=120)		Контрольная группа (n=30)
	Повышение	Снижение	Повышение	Снижение
CD3+-клетки		42/35,0*		1/3,3
CD4+-клетки		40/48,0*		3/10,0
IgA сывороточный		70/ 58,3*		5/ 16,6
IgG сывороточный	75/ 62,5*	15/ 12,5	2/ 6,6	3/ 10,0
Общий IgE в сыворотке	120/ 100*		1/ 3,3
s-IgA в слюне		102/ 85,0*		5/ 16,6
IgA в слюне	36/ 30,0*	40/ 33,3*	4/ 13,3	3/ 10,0
Гамма-ИФН в крови	24/20,0	96/ 80,0*		5/ 16,6
Альфа-ИФН в крови		72/ 60,0*		4/ 13,3
ФНО-альфа, n=60	48/80,0		-	-

* X >3,8; p<0,05

Наиболее часто встречаемые нарушения показателей иммунной системы у часто болеющих детей с САР

Через год у всех ЧБД основной группы и группы сравнения наблюдались проявления САР, надо отметить повышение количества детей с легкой степенью и снижение количества детей со средней степенью тяжести ( χ ²>3,8; p<0,05) (табл. 3).

У 5 детей из группы сравнения и у 1 ребенка из 1-й подгруппы (имудон) через год диагностирован круглогодичный аллергический ринит с сенсибилизацией к бытовым аллергенам.

У ЧБД с САР, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки через год отмечается снижение частоты ОРЗ, хронического фарингита, тонзиллита в 1-, 2-, 3-й подгруппах по сравнению с начальными показателями и группой сравнения (р < 0,05) (табл. 4).

Частота обострений хронического синусита снижалась во 2- и 3-й подгруппах по сравнению с начальными показателями и группой сравнения (р < 0,05). Динамика частоты ОРЗ, обострений хронического фарингита, синусита и тонзиллита в группе сравнения не была достоверной. Частота ОРЗ за год снижалась в 1-й подгруппе (имудон) в 1,91 раза, во 2-й (суперлимф) – в 2,5 раза, в 3-й (виферон) – в 3,1 раза; обострений хронического фарингита – в 2,75;

2,3 и 3,66 раза соответственно; хронического тонзиллита – в 1,6; 2,25 и 2,0 раза соответственно; хронического синусита, соответственно, – в 1,16; 2,6 и 3,5 раза. В группе сравнения частота ОРЗ снижалась 1,38 раза, обострений хронического фарингита – в 1,57 раза, хронического тонзиллита – в 1,12 раза, хронического синусита – в 1,33 раза. В 1-й подгруппе наиболее выражено снижение частоты обострений хронического фарингита; во 2- и 3-й подгруппах – снижение ОРЗ и всех сопутствующих заболеваний, снижение было более значительным в 3-й подгруппе.

Обсуждение

Результаты углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования имеют большое значение для практического здравоохранения.

Впервые охарактеризована группа ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести, частотой ОРЗ 6 раз и более в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, требующая патогенетически обоснованных методов терапии.

Установлено, что в спектре причинно-значимых аллергенов преобладают пыльцевые

Таблица 3

Покзатели	Количество/ % ЧБД
	Основная группа			Группа сравнения
	Подгруппа
	1-я	2-я	3-я
САР	30/100,0	30/100,0	30/100,0	30/100,0
	30/100,0	30/100,0	30/100,0	30/100,0
САР легкой степени тяжести	18/60,0*	20/66,6*	22/73,3*	8/26,6
	13/43,3	13/43,3	12/40,0	12/40,0
САР средней степени	12/40,0*	10/33,3*	8/26,6*	22/73,3
тяжести	17/56,7	17/56,7	18/60,0	18/60,0
Назначение назонекса в	12/40,0*	10/33,3*	8/26,6*	22/73,3
период цветения	17/56,7	17/56,7	18/60,0	18/60,0
Гиперреактивность бронхов	5/16,6 4/13,3	4/13,3* 5/16,6	4/13,3* 6/20,0	9/30,0 5/16,6
Атопический дерматит,	5/16,6	6/20,0	3/10,0	5/16,6
локальная форма	5/16,6	6/20,0	4/13,3	5/16,6
Конъюнктивит	5/16,6	5/16,6	4/13,3	5/16,6
аллергический	5/16,6	6/20,0	6/20,0	5/16,6
Круглогодичный	1/3,3	0/0,0	0/0,0	5/16,6
аллергический ринит (КАР)	0/0,0	0/0,0*	0/0,0*	0/0,0

* χ ² >3,8; p<0,05; в числителе – результаты через год; в знаменателе – на начало наблюдения

Таблица 4

Показатели	Частота ОРЗ и обострений очагов хронической инфекции
	Основная группа						Группа сравнения
	1-я подгруппа		2-я подгруппа		3-я подгруппа
	до лечения	через 1 год	до лечения	через 1 год	до лечения	через 1 год	до лечения	через 1 год
Частота ОРЗ	0,9±0,2	0,47±0,11*	1,0±0,15	0,35±0,1*	0,93±0,2	0,3±0,1*	0,9±0,2	0,65±0,16
Частота обострений хр. фарингита	1,1±0,3	0,4±0,12*	1,0±0,2	0,43±0,11*	1,1±0,2	0,3±0,1*	1,1±0,16	0,8±0,14
Частота обострений хр. тонзиллита	0,8±0,14	0,5±0,12*	0,9±0,15	0,4±0,1*	0,8±0,14	0,4±0,12*	0,9±0,14	0,8±0,13
Частота обострений хр. синусита	0,7±0,15	0,6±0,1	0,8±0,12	0,3±0,09*	0,7±0,12	0,2±0,09*	0,8±0,14	0,6±0,08

*p<0,05;

Клинические проявления сезонного ринита и атопического дерматита у часто болеющих детей с очагами хронической инфекции рото-носоглотки

Частота ОРЗ, обострений очагов хронической инфекции рото- и носоглотки у одного часто болеющего ребенка в месяц (срок наблюдения 1 год)

аллергены. Микробный пейзаж из очагов хронической инфекции рото- и носоглотки у ЧБД с САР, частотой ОРЗ 6 раз и более в год характеризуется преобладанием Staphylococcus aureus – у 71,2%, Сandida albicans – у 28,8%, Streptococcus hаemolуticus – у 50% пациентов; у 67,4% больных преобладают микробные ассоциации из 2 и 3 возбудителей. Нарушения иммунной системы характеризуются снижением Т-клеток (CD3⁺-, CD4⁺-клетки) – у 35-48% детей, уровня сывороточного IgA – у 62,5%, гамма-ИФН – у 80%, альфа-ИФН – у 60%, повышением сывороточного IgG – у 62,5%, ФНО-альфа – у 80,0% и IgE – у 100% детей. Нарушения мукозального иммунитета характеризовались снижением s-IgA у 85% детей.

Показано положительное влияние иммуномодулятора суперлимфа в комплексной терапии ЧБД не только на клиническое течение САР легкой и средней степени тяжести и очаги хронической инфекции рото- и носоглотки (в 2,5 раза снижается частота эпизодов ОРЗ, в 2,3 раза – частота эпизодов хронического фарингита, в 2,2 раза – хронического тонзиллита, в 2,7 раза – хронического синусита), но и на иммунологические показатели: повышается количество CD4+-клеток, показатель спонтанного НСТ-теста, уровни s-IgA, IgA, гамма- и аль-фа-ИФН, снижается ФНО-альфа. Суперлимф