Инфекционные осложнения при опухолевых заболеваниях системы крови: методы профилактики и лечения

Инфекционные осложнения часто наблюдаются при опухолевых заболеваниях системы крови и являются одной из причин летальности. Так, в целом риск любых инфекций у больных множественной миеломой (ММ) в 7 раз выше, чем у пациентов c негематологическими заболеваниями. При этом риск бактериальных инфекций выше в 7 раз, а вирусных — в 1 раз. Частота выделения бактерий из гемокультуры больных острыми лейкозами (ОЛ) не выше 2 %, в то время как частота инфекционных осложнений на разных этапах лечения колеблется от 7 до 9 %. Частота инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) на этапе индукции достигает 98 %, а у больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) — 55 %. При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) инфекционные осложнения встречаются в 7–2 % случаев и чаще в фазе бластного криза. При хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ) инфекционные осложнения наблюдаются у 75–8 % больных и имеют склонность к затяжному течению.

Более чем у 5 % больных ХЛЛ инфекции развиваются во время курса лечения, особенно при использовании флударабинсодержащих режимов терапии. От 3 до 5 % больных погибают от инфекционных осложнений.

Подверженность больных опухолевыми заболеваниями системы крови инфекциям обусловлена нарушениями в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета (снижение пролиферации Т-клеток в ответ на антигенную стимуляцию, снижение продукции поликлонального В-клеточного ответа, снижение активности натуральных киллеров, снижение уровня поликлональных иммуноглобулинов), расширением входных ворот, вследствие повреждения кожи, слизистых оболочек, длительной катетеризации центральных вен, активизацией эндогенной инфекции.

Факторы риска развития инфекций при опухолевых заболеваниях системы крови можноразделить натригруппы: 1. Связанные с заболеванием — выраженная опухолевая инфильтрация костного мозга, активность заболевания, рецидив заболевания, высокий уровеньМ-компонентаприММ,почечнаядис-функция (при клиренсе < 3 мл/мин — высокий риск), гиповентиляция (переломы ребер, компрессионные переломы и т. д.). 2. Связанные с пациентом — пожилой возраст, сопутствующая патология, хронические болезни органов дыхания, сердца, печени, длительная иммобилизация. 3. Связанные с лечением — применение кортикостероидов,тип и интенсивность химиотерапевтических режимов (стандартная/высокодозная, иммуномодуляторы и др), трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, катетеризация центральных сосудов, повреждение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта. Важным фактором риска является степень тяжести нейтропении и быстрота падения количества лейкоцитов. При количестве нейтрофилов > ,5 х 1 9/л положительный ответ на лечение антибиотиками наблюдается у 9 % больных, а летальность составляет 7 %, в то время как при количестве нейтрофилов < ,5 х 1 9/ л — 6 % и 2 %, соответственно. Низкий уровень нейтрофилов до начала химиотерапии (ХТ) является риском развития тяжелой нейтропении и нейтропенических осложнений после завершения цикла ХТ. Количество нейтрофилов менее ,5 х 1 9/л, сохраняющееся в течение 1 дней и более, является основным пороговым значением, определяющим высокую вероятность возникновения тяжелых инфекционных осложнений у пациентов опухолевыми заболеваниями системы крови. Степень тяжести нейтропении лежит в основе стратификации больных на группы риска развития инфекционных осложнений: менее 7 дней — низкий риск, 7–1 дней — промежуточный риск, более 1 дней, а при нейтрофилах <  ,1х1 9/л — менее 7 дней — высо кий риск.

Наряду с бактериальными инфекциями при опухолевых заболеваниях системы крови нередко возникают грибковые и вирусные инфекции.Так, приувеличениидлительности нейтропении (более 2-х недель) значительно увеличивается частота развития инвазивного аспергиллеза. При сроках наблюдения за больными ММ, неходжкинскими лимфомами (НХЛ) в течение 5–1 лет отмечено 2-кратное увеличение риска любых инфекций: бактериальные инфекции — пневмонии, инфекции мочевых путей, сепсис, остеомиелит, эндокардит, менингит, поражения ЖКТ, инфекции кожи и мягких тканей и др.;

вирусные инфекции — грипп, герпетическая инфекция ( Varicella Zoster, Herpes simplex, Cytomegalovirus ) и др.; грибковые инфекции ( Candida albicans, Candida krusei, Candida spp ) — кандидемия, инвазивный кандидоз, инвазивный аспергиллез. При исследовании грампринадлежности и видового состава микроорганизмов,выделенных из крови при инфекциях кровотока у больных гемобластозами в период 1991–2 13 гг., нами установлено существенное преобладание грамположи-тельных микробов над грамотрицательны-ми микробами . Среди грамположительных микробов преобладали коагулазонегативные стафилококки, асредиграмотрицательных — представители семейства Enterobacteriaceae , в частности Escherichia coli , что, возможно, обусловлено: использованием сосудистых катетеров, проведением деконтаминации кишечника, подавляющей грамотрицатель-ную микрофлору, выбором антибиотиков для эмпирической антибактериальной терапии. Встречаются также анаэробные бактерии ( Clostridium difficile ), вирусы (Varicella Zoster, erpes simplex, Cytomegalovirus), грибы ( Candida, Aspergillus ).

Важным представляется тот факт, что при изучении вирусов группы герпеса в крови больных с бактериальными инфекциями установлено достоверное повышение частоты выявления генома вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ) и цитомегаловируса (ЦМВ). Известно, что ЦМВ и ВЭБ обладают способностью вызывать иммуносупрессию. Вероятно, наряду с гранулоцитопенией, развитию бактериальных осложнений у больных с опухолевыми заболеваниями системы крови способствует иммуносупрессия, вызванная ЦМВ и ВЭБ. Тяжелым осложнением является цитомегаловирусная пневмония, частота которой колеблется от ,4 % при миелодиспластическом синдроме до 11, % при лимфобластных лимфомах.

Принципы антибактериальной терапии инфекционных осложнений заключаются в следующем.

• 1.    Немедленное начало антибактериальной терапии после установления диагноза.

• 2.    Выбор первого препарата, как правило, осуществляется эмпирически в зависимости от клинической и эпидемиологической ситуации. Эмпирическую антибактериальную терапию начинают при

• 3.    Оценка правильности выбора антибиотика осуществляется не ранее, чем по истечении 3-х дней после его назначения.

• 4.    Продолжительность антибактериальной терапии составляет 7–1 дней. У больных тяжелыми госпитальными пневмониями ее сроки могут удлиняться до 2–3-х, а иногда и более недель.

• 5.    Принципиальным является содержание нейтрофилов в периферической крови. Если их содержание превышает ,5 х 1 ⁹/л и у больного нормальная температура, антибиотики можно отменить.

повышении температуры тела больного (выше 38 °C более 2 часов), низком количестве гранулоцитов в периферической крови ( < ,5 х 1 9/л), и появлении первых клинических признаков инфекции в соответствии с общепринятой методикой в среднетерапевтических дозах. После микробиологической идентификации бактериальной инфекции производится коррекция антибактериальной терапии.

Наряду с использованием антибактериальных препаратов, при выявлении грибковых или вирусных инфекций, назначают противогрибковые (каспофунгин, кетоназол, флуконазол и др.) и противовирусные (ацикловир, валацикловир, фамцикловир и др.) препараты.

Больным с инфекционными осложнениями показаны препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения: сандоглобулин, пентаглобин, интраглобин, иммуновенин, привиджен. Применение препаратов этой группы обеспечивает повышение иммунологической защиты организма в отношении практически всех инфекционных микроорганизмов и позволяет предотвратить развитие тяжелых инфекций у больных. Практически каждый из иммуноглобулинов для внутривенного введения представляет собой поливалентный иммуноглобулин человека. Так, привиджен состоит в основном из IgG с широким спектром функционально неповрежденных антител к инфекционным агентам. Обе функции Fc и Fab молекул IgG сохранены. Препарат назначают при ММ, ХЛЛ и других формах гемобластозов в качестве заместительной терапии. Рекомендован режим дозирования от ,2 до ,4 г/кг массы тела каждые 3–4 недели. Эффективность и переносимость привиджена при вторичном иммунодефиците оценена в нескольких многоцентровых клинических исследованиях. В одно из исследований ( ans R. al., 2 14) было включено 1166 пациентов с ХЛЛ, ОЛЛ, ХМЛ, ОМЛ, НХЛ с различными типами инфекций (кожа/ мягкие ткани, верхние дыхательные пути, бронхиты, пневмонии, мочевыделительная система, ЖКТ). Средний период наблюдения за больными составил 9,4 месяцев. Средняя месячная доза привиджена составила 14, г ( ,2 г/кг массы тела), а в общей сложности все больные получили 1 783 инфузий при-виджена. Очень хороший или хороший ответ составил 93,8 %. Переносимость препарата в 92,5 % случаев была расценена как очень хорошая или хорошая. Среди нежелательных явлений привиджена авторы отметили озноб, тошноту, рвоту, боли в спине, снижение АД, одышку, головные боли, аллергические реакции, тахикардию, кашель, артралгии. Однако серьезные осложнения наблюдались в ,1 % случаев.

При высокодозных режимах ХТ, сопровождающихся риском развития фебрильной нейтропении, показано назначение КСФ. Они применяются также у пациентов с низким резервом костного мозга (абсолютное число нейтрофилов < 1,5 х 1 9/л), пациентов с агрессивным течением ММ, НХЛ, при высокоинтенсивных режимах химиотерапии, для предупреждения редукции дозы цитостатических препаратов, негативно влияющей на выживаемость больного.

К мерам профилактики инфекционных осложнений относятся общие мероприятия, о которых не следует забывать: мытье рук перед едой, гигиена полости рта: чистить зубы с мягкой зубной щеткой после еды и зубной нитью ежедневно; менять зубную щетку раз в три месяца, пища должна быть тщательно приготовлена, фрукты и овощи вымыты. Избегать контакта с инфицированными лицами, с поражением кожи (герпес, ветряная оспа и др.), людных мест, развлекательных мероприятий во время неблагоприятной эпидемиологической обстановки. В период нейтропении больного следует изолировать. Больным опухолевыми заболеваниями системы крови показана вакцинация против пневмококка, гепатита А, В, гриппа А и В, гемофильной палочки. Однако следует избегать использования живых вакцин. При вакцинации пневмококковой вакциной у боль- ных ММ, например, наблюдался более высокий титр антител и антиген-специфический Т-клеточный ответ, по сравнению с больными без вакцинации. Максимальная эффективность была достигнута, когда вакцинация осуществлялась параллельно с терапией ММ (использовали леналидомид). При недостаточном ответе рекомендуется ревакцинация. Целесообразна вакцинация лиц, находящихся в контакте с больным.