Ингибиторы SGLT-2 в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – это нозологическая единица, включающая в себя жировую инфильтрацию печени, обнаруженную с помощью визуальных тестов или гистологии при отсутствии злоупотребления алкоголем, использования стеатогенных медикаментов или врожденных нарушений [1].

В течение последних 30 лет параллельно с ростом распространенности ожирения резко увеличилась распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [2]. Согласно мета анализу, опубликованному в 2016 году, 25,2% населения мира страдают НАЖБП, чаще заболевают мужчины, распространенность увеличивается с возрастом [3]. Что касается, неалкогольного стеатогепатита, его распространенность в общей популяции расценивается как 1,5-6,5%. Также чаще страдают мужчины и женщины в постменопаузе [2, 4]. В США 85 млн жителей имеют НАЖБП, от 17 до 25 млн имеют НАСГ, и ожидается рост этих цифр, соответственно, до 100 млн и 43 млн к 2030 году [5].

Вызывает серьёзные опасения тот факт, что распространенность НАЖБП и НАСГ растет среди детей: в США от 1,5 до 11,8% детей разной этнической принадлежности имеют жировой гепатоз. Факторами риска развития НАЖБП у детей являются семейный анамнез гестационного диабета и сахарного диабета (СД) 2 типа [6].

Для пациентов с СД одной из главных терапевтических целей является достижение целевых значений гликемии. При наличии НАЖБП лечащий врач сталкивается с некоторыми ограничениями при выборе сахароснижающей терапии. Препараты, помимо достаточной сахароснижающей активности, должны быть безопасными в отношении печени и не обладать гепатотоксичностью Сахароснижающие препараты должны не только не приводить к увеличению массы тела, но оптимально должны снижать избыточный вес, поскольку доказано, что постепенное снижение массы тела может способствовать предупреждению и уменьшению проявлений НАЖБП у пациентов с СД 2 типа. Обязательно воздействие на инсулинорезистентность при терапии пациентов с СД 2 типа и НАЖБП. Кроме того, сахароснижающие препараты должны иметь доказанную сердечно-сосудистую безопасность, поскольку СД 2 типа и НАЖБП взаимно отягощают не только течение друг друга, но и существенно повышают сердечно-сосудистый риск [7,8].

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT-2) являются относительно новой группой сахароснижающих препаратов, тем не менее препараты данной группы быстро вошли в международные рекомендации с позиции их сердечнососудистой безопасности и даже сердечно-сосудистых преимуществ [8,9].

Котранспортер натрия и глюкозы 2 (SGLT2) образуется в больших количествах в клетках проксимальных канальцев нефронов почки. Этот белок необходим для реабсорбции отфильтрованной в первичную мочу глюкозы. Помимо почек, SGLT2 обнаружен в альфа-клетках островков поджелудочной железы [10].

Ингибиторы SGLT2 приводят к выведению глюкозы с мочой, усиливают осмотический диурез, снижают массу тела, в том числе за счет жировой массы, снижают артериальное давление и улучшают контроль гликемии [11]. Также показан кардио- и ренопротективный эффект ряда препаратов этой группы.

Из побочных эффектов возможно развитие гиповолемии и эугликемический кетоацидоз, вероятно, связанный с повышением уровня глюкагона, что стимулирует β-окисление жирных кислот и образование кетоновых тел печенью [12].

Снижение веса происходит в среднем на 3 кг. В течение первых 4 недель приема препарата теряется вода и электролиты, а в последующем потеря веса происходит преимущественно за счет жировой массы [13]. При применении ингибиторов SGLT2 у пациентов с НАЖБП возможно некоторое усиление аппетита за счет потери калорий с мочой. Уровень свободных жирных кислот повышается или не меняется [11]. Параллельно со снижением гликемии происходит снижение уровня инсулина, что существенно снижает синтез жиров в печени de novo.

Интересно, что в альфа-клетках островков поджелудочной железы SGLT2 снижает внутриклеточное содержание глюкозы, что является важным сигналом высвобождения глюкагона. И подавление SGLT2 приводит к повышению секреции глюкагона [10], что в итоге стимулирует β-окисление жирных кислот и вызывает сдвиг метаболизма от углеводного к жирнокислотному, что также снижает содержание триглицеридов в печени [14].

Оказывается, если число рецепторов к глюкагону снижено, это с одной стороны приводит к улучшению контроля гликемии при СД 2 типа, с другой значительно повышает уровень АЛТ и содержание жира в печени [15]. Поэтому потенциальным механизмом снижения содержания жиров в печени под влиянием ингибиторов SGLT2 может быть именно воздействие посредством повышения уровня глюкагона.

Другим потенциальным механизмом воздействия ингибиторов SGLT2 может быть усиление метаболизма ЛПОНП, однако этот факт был показан на крысах, а данных клинических исследований еще недостаточно [16].

Итак, основным механизмом снижения содержания жиров в печени под действием ингибиторов SGLT2 является уменьшение синтеза липидов de novo за счет снижения уровня гликемии и инсулина и повышение бета-окисления жирных кислот.

Исследования, изучавшие эффективность и безопасность применения ингибиторов SGLT2 у людей, показали существенное снижение уровня АЛТ [17]. Сначала этот эффект связывали со снижением массы тела и уровня гликированного гемоглобина НвА1с. Однако дальнейшие исследования показали, что снижение уровня печеночных ферментов может происходит и независимо от изменения веса тела. Кроме того, было показано, что снижение веса при применении ингибиторов SGLT2 не такое уж и большое и быстро достигает плато. Поэтому было предположено, что снижение уровня печеночных ферментов связано с описанными нами выше механизмами [17].

Исследование, в котором изучался потенциальный эффект ингибитора SGLT2 на НАЖБП у пациентов с СД 2 типа, показало, что уже после 4 недель терапии наблюдалось снижение уровней гликемии, инсулина, степени инсулинорезистентности, а также маркеров воспаления и повреждения печени, в частности, фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина 6 [18].

Похожие результаты были показаны для дапаглифлозина – у пациентов с СД 2 типа и НАЖБП показано снижение уровня маркеров оксидативного стресса (миелопероксидаза и ROS).

Применение канаглифлозина приводило к снижению содержания жира в печени и жировой массы тела, что особенно важно, без снижения мышечной массы, а также к уменьшению результатов вычисления индекса FIB-4 и уровня ферритина – маркера окислительного стресса печени, что предполагает уменьшение степени фиброза печени [14].

В исследовании, изучавшим влияние дапаглифлозина на течение НАЖБП у пациентов с СД 2 типа, наблюдалось снижение уровня повреждения гепатоцитов и фактора роста фибробластов 21 на фоне приема дапаглифлозина [18].

В небольшом исследовании среди 24 пациентов, у которых несмотря на терапию агонистами рецепторов ГПП-1 или ингибиторами ДПП-4 сохранялся повышенный уровень АЛТ, добавление к терапии ингибиторов SGLT2 (в данном исследовании – ипраглифлозин) приводило к существенному снижению уровня АЛТ и результатов вычислений по шкале FIB-4 у примерно половины пациентов независимо от исходного лечения [15].

Поскольку золотым стандартом диагностики НАЖБП является биопсия, резонно было бы оценить гистологические изменения на фоне приема ингибиторов SGLT2. Японские исследователи провели целую серию биопсий печени на фоне приема канаглифлозина в течение 24 недель. Авторы показали статистически достоверное улучшение гистологической картины НАСГ вплоть до исчезновения признаков НАС (1 пациент) и сдвига до начальных гистологических изменений (у 4 пациентов) [18].

Подводя итоги, следует отметить, что НАЖБП часто выявляется у пациентов с СД2 и протекает более агрессивно по сравнению с пациентами без диабета. Терапевтические возможности воздействия при НАЖБП направлены на различные механизмы патогенеза, однако на настоящий момент нет оптимальных препаратов и методов лечения пациентов с СД2 и НАЖБП. Появление новых классов сахароснижающих средств, таких как инкретиномиметики и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, открывает новые перспективы лечения СД2 в сочетании с НАЖБП.