Инновационные стратегии снижения риска развития полиорганной недостаточности тяжелого сепсиса при хирургической инфекции у детей

В течение последнего десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении патофизиологических изменений в организме при критических состояниях, а также в лечении больных с синдромом мультиорганной дисфункции [3, 6, 8]. В начале 90-х годов была разработана и внедрена в клиническую практику новая концепция мультиорган-ной дисфункции (MODS) при критических ситуациях, в основе которой лежит понятие синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), как неспецифического ответа организма на повреждающее действие, в том числе и на инфекцию [10, 11–16].

Сегодня мы понимаем под MODS тяжелую неспецифическую стресс-реакцию организма, недостаточность двух или более функциональных систем, универсальное поражение всех органов и тканей организма агрессивными медиаторами критического состояния с временным преобладанием симптомов той или иной органной недостаточности – легочной, сердечной, почечной и т. д. [1, 4, 5, 7, 9, 17]. Основной особенностью MODS является неудержимость развития повреждения органа или системы до такой глубины, после достижения которой приходится констатировать неспособность органа функционировать в интересах поддержания жизненно важных функций вообще и сохранения своей структуры в частности [20, 21].

Часто данные традиционных методов диагностики септических осложнений свидетельствуют об уже тяжелом сепсисе с развитием полиорганной недостаточности и связанного с ним целого комп- лекса глубоких функциональных и морфологических изменений в организме, что делает крайне проблематичным успех терапии и является причиной летальности [2, 18, 19]. Очевидно, что своевременная хирургическая санация очага и адекватная антибиотикотерапия и являются базовыми методами лечения больных с инфекций и сепсисом [22]. Но по-прежнему окончательно не решены такие задачи, как ранняя диагностика, оценка тяжести течения инфекционного процесса, а также мониторинг эффективности лечения тяжелого сепсиса.

Цель исследования . Мониторинг септического состояния пациентов с гнойной хирургической инфекцией с использованием маркера раннего воспаления прокальцитонинового теста и CD-типирования клеток иммунной системы. Определить последовательность формирования MODS.

Методы исследования. Клинический контроль за состоянием больных проводили по общепринятым критериям. Для объективной оценки функционального состояния органов и систем наряду с клиническими широко применялись современные методы исследования – рентгенография, ультразвуковое исследование, эндоскопия, компьютерная томография и МРТ. Для оценки системы кровообращения и транспорта кислорода осуществлялся мониторинг центральной гемодинамики (ударный индекс – УИ, сердечный индекс – СИ), общее периферическое сопротивление сосудов – ОПСС, отношение ранней и поздней волны трансмитрального кровотока исследовалось эхокардиографиче- ским методом на аппарате «Аloka SSD-650» с допплеровским пульсовым и физиологическим блоками. Для оценки мозгового кровообращения использовался метод транскраниальной допплерографии. Периферическая гемодинамика (АД, ЧСС), электрокардиография и сатурация регистрировались непрерывно на мониторе фирмы «Hellige» SMK-211. Артериовенозный коэффициент определяли на газоанализаторе ABL 550.

Для более адекватной оценки тяжести течения инфекционного процесса при поступлении пациента и в динамике исследовали уровень прокальцитонина (ПКТ) и определяли экспрессию CD14+HLA-DR+рецепторов моноцитов с использованием метода проточной цитометрии.

Результаты. В клинических условиях выделяли следующие фазы течения генерализованной хирургической инфекции: сепсис – появление 3–4 симптомов общей реакции на очаг воспаления (инфекционный SIRS) в сочетании с мультиор-ганной дисфункцией (MODS1), тяжелый сепсис сочетающийся с мультиорганными дисфукциями (MODS2, MODS3 и более) и нарушением тканевой перфузии, септический шок – тяжелый сепсис в сочетании с полиорганной недостаточностью и гипотензией (рис. 1).

В исследование были включены 242 ребенка с хирургическим сепсисом в возрасте от 1 месяца до 14 лет. В возрасте до 3 лет было 154 (63,6 %) и от 4 до 14 лет – 88 (36,4 %). С сепсисом наблюдали 80 (33,0 %), тяжелым сепсисом – 141 (58,3 %) и септическим шоком – 21 (8,7 %). Сепсис чаще диагностировали в группе до 3 лет 50 (39 %), тяжелый сепсис – в группе от 4 до 14 лет (70,5 %). Септиче- ский шок в младшей возрастной группе отмечен у 15 (9,7 %), против 6 (6,8 %) у детей в возрасте от 4 до 14 лет (см. рис. 1).

У большей части больных очаг инфекции был локализован в костях и суставах – 150 (62,0 %), легких/средостении – 61 (25,2 %) и коже/мягких тканях – 31 (12,8 %). В возрасте до 3 лет в большинстве случаев отмечено поражение костей и суставов (51,1 %) и легких – (32,8 %), напротив, в группе детей от 4 до 14 лет инфект выявлен в костях и суставах (80,7 %) и лишь у 11 (12,5 %) в легких и средостении, и у 6 (6,8 %) в мягких тканях (табл. 1).

Динамика течения генерализованной хирургической инфекции в значительной степени определяется ее тяжестью, которая в свою очередь, является результирующей от степени нарушения функционирования различных органов и систем, интенсивности «реакции защиты» в отдельных ее периодах и фазах.

Для включения в разработку больных с сепсисом мы ориентировались, как отмечалось ранее, не только на наличие 3 и более симптомов SIRS с подтверждением местного очага инфекции, органной дисфункции, c дополнительной оценкой иммунного статуса, но и на наличие хотя бы одного из нижеперечисленных признаков органной дисфункции (гипоперфузия, нарушение ментального статуса, олигурия, гипоксемия, лактоацидоз, удлинение более 5 секунд симптома «белого пятна», нитевидный пульс).

Состояние системной гемодинамики можно было квалифицировать как гипокинетический синдром. Оно сопровождалось снижением СИ и

Рис. 1. Распределение больных с хирургическим сепсисом в зависимости от возраста

Таблица 1

Частота развития хирургического сепсиса у детей в зависимости от возраста и локализации очага инфекции

Локализация инфекта	Возраст
	до 3 лет			от 4 до 14 лет
	Сепсис	Тяжелый сепсис	Септический шок	Сепсис	Тяжелый сепсис	Септический шок
Кости/суставы	36 (23,3 %)	34 (22,0 %)	9 (5,8 %)	12 (13,6 %)	53 (60,3 %)	6 (6,8 %)
Легкие/средостение	15 (9,7 %)	31 (20,1 %)	4 (2,5%)	5 (5,7 %)	6 (6,8 %)	–
Кожа/мягкие ткани	10 (6,4 %)	13 (8,4 %)	2 (1,2 %)	2 (2,3 %)	4 (4,5 %)	—
Итого	61 (39,6 %)	78 (50,7 %)	15 (9,7 %)	19 (21,6 %)	63 (71,6 %)	6 (6,8 %)

Таблица 2

Частота синдромов системной органной дисфункции у детей с хирургическим сепсисом

Синдром системной органной дисфункции	Возраст						Итого, %
	до 3 лет			от 4 до 14 лет
	Сепсис	Т/сепсис	С/шок	Сепсис	Т/сепсис	С/шок
Респираторная	38	79	15	18	53	6	86,4
Энцефалопатия	24	72	15	7	16	5	57,4
Кардиоваскулярная	12	67	15	14	52	6	68,6
Печеночная	3	11	9	1	5	3	13,2
Почечная	1	5	7	3	23	2	16,9
Гематологическая	17	51	13	6	35	6	52,9
Иммунологическая	22	43	13	20	39	6	76,7
Нарушение функции ЖКТ	18	4	41	16	9	3	37,6

Таблица 3

Распределение детей с хирургическим сепсисом в зависимости от числа MODS и критериев SIRS

MODS (число систем)	Возраст
	до 3 лет			от 4 до 14 лет
	SIRS2	SIRS3	SIRS4	SIRS2	SIRS3	SIRS4
MODS1	10 (6,5 %)	32 (20,8 %)	19 (12,3 %)	5 (6,4 %)	9 (1,5 %)	5 (6,4 %)
MODS2	6 (3,9 %)	18 (11,7 %)	20 (13,0 %)	5 (6,4 %)	4 (5,1 %)	22 (28,2 %)
MODS3	3 (1,9 %)	13 (8,5 %)	18 (11,7 %)	3 (3,8 %)	9 (11,5 %)	20 (25,6 %)
MODS более 3	–	5 (3,2 %)	10 (6,5 %)	–	2 (2,5 %)	4 (5,1 %)

УИ в среднем на 43 и 48 % соответственно и нарастанием ОПСС на 47 %. У больных сепсисом выявлялась циркуляторная гипоксия, характеризующаяся значимым снижением артериовенозного градиента О 2 в среднем на 60 %. Отмечалось снижение показателей церебральной гемодинамики, что и обусловило возникновение церебральной недостаточности.

Инфекционно-токсическое поражение внутренних органов (ЦНС, сердце, легкие, печень, почки, ЖКТ и др.) приводило к развитию органной дисфункции. Наиболее тяжелое течение процесса наблюдалось при поражении ЦНС, миокарда и легких.

Проведенное исследование показало, что у детей системная органная дисфункция (MODS) чаще встречалась при остром гематогенном остеомиелите – 140 (57,9 %), осложнениях острой деструктивной пневмонии – 76 (31,4 %), нагноительных заболеваниях мягких тканей – 26 (10,7 %). Наиболее часто сепсис с органной дисфункцией развивался у детей в возрасте до 3 лет – 154 (63,6 %).

Первым органом/системой – мишенью по частоте поражения были легкие (табл. 2). Синдром острого легочного поражения отмечен в 86,4 % случаев. Важной особенностью хирургического сепсиса с органной недостаточностью у детей являлась кардиоваскулярная (68,6 %) и ЦНС (57,4 %) дисфункции на фоне миокардита, перикардита и эндокардита. Дисфункция двух и более органов реализовывалась, как правило, на фоне респираторной и кардиоваскулярной недостаточности и поражении ЦНС. В 76,7 и 52,9 % случаев сепсис манифестировал с иммунологической и гематоло- гической дисфункциями, нарушением функции ЖКТ (37,6 %). Почечная и печеночная дисфункции диагностированы у 16,9 и 13,2 % пациентов.

Установлена корреляционная (r = 0,81) зависимость формирования мультиорганной дисфункции от количества критериев синдрома воспалительного ответа (табл. 3).

Для большинства больных (66,9 %) характерным являлось сочетание различных патологических синдромов. Типичные сочетания синдромов органной недостаточности демонстрирует рис. 2.

□ РД + энцефалапатия

В РД + печеночная дисфункция

В ССД । РД + энцефалопатия

• □    РД + энцефалопатия + печеночная дисфункция

• □    ССД + РД + почечная дисфункция

• □    РД + энцефалопатия + почечная дисфункция

ВРД + почечная дисфункция + печеночная дисфункция

• ■    4 и более синдрома, в т. ч.:

П шок + РД + энцефалопатия + почечная дисфункция

ЕЗ прочие

Рис. 2. Сочетание синдромов органной дисфункции при сепсисе у детей

Обсуждение. Определив средние сроки появления данных синдромов на основе последовательности возникновения недостаточности органов, мы представили общую схему формирования синдрома МОDS при сепсисе у детей (рис. 3).

Наиболее распространенный вариант формирования синдрома МОDS выглядит следующим образом: респираторная – сердечно-сосудистая – энцефалопатия – печеночная – почечная – иммунологическая – гематологическая дисфункции. В то же время в зависимости от локализации первичного очага инфекции и возраста ребенка схемы развития МОDS следующие – при первичном поражении легких: респираторная – сердечно-сосудистая – энцефалопатия – печеночная – почечная дисфункция – иммунологическая – гематологическая дисфункции; при остеомиелите – шок – респираторная – сердечно-сосудистая – энцефалопатия – печеночная – почечная – иммунологическая – гематологическая дисфункции (для всех возрастов); при поражении мягких тканей – печеночная – почечная – иммунологическая – гематологическая дисфункции.

Несомненно, что вид органной недостаточности, число поражаемых систем и характер их комбинаций способны влиять на исход сепсиса. В этой связи нами была проанализирована летальность в зависимости от вида органной недостаточности и их сочетаний. При этом установлено, что главным фактором, определяющим исход болезни, является число повреждаемых систем. Значительно ухудшал состояние пациентов и прогноз заболевания – присоединение септического шока.

Определение уровня прокальцитонина служило одним из маркеров выраженности бактериального процесса. Уровень данного биомаркера оказался выше диагностического у 84 % пациентов, что соответствовало клиническим проявлениям органной дисфункции. По полученным данным уровень ПКТ до 2 нг/мл зарегистрирован у 60,2 %, что свидетельствовало скорее о течении локальных инфекционных процессов, нежели генерализованных. Тем не менее, из этой общей группы у 73,7 % пациентов уровень ПКТ превышал порог в 2 нг/мл, составляя в среднем 3,1 (3,0–4,2), при этом вероятность генерализации инфекционного процесса резко повышалась. Уровень ПКТ, превышающий порог в 5 нг/мл, зафиксирован у 66,5 %, при этом его уровень достигал в среднем 9,7 нг/мл. Анализ данных пациентов с высокими и низкими показателями ПКТ позволил выявить достоверные различия как среди клинических параметров пациентов, так и среди результатов лабораторного обследования. Высокий уровень данного маркера был обусловлен прогрессированием инфекции и развитием полиорганной недостаточности.

С целью выявления новых маркеров хирургического сепсиса у 17 пациентов с сепсисом (основная группа) и 14 детей (группа контроля) с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS) было проведено CD-типирование клеток иммунной системы. При оценке субпопуляций лимфоцитов периферической крови у больных с сепсисом выявлено повышение абсолютных величин Т-лимфоцитов (CD3-CD19+), абсолютного содержания активированных лимфоцитов (CD3+HLA-DR+). В популяции TNK-клеток наблюдали снижение как их процентного, так и абсолютных значений, кроме того происходило падение суммарного значения Т-клеток (Т-хелперы + Т-цитотоксические) относительно других лимфоцитов. Наиболее значимые изменения происходили со стороны анти-генпредставляющей функции моноцитов, выражающиеся снижением на них экспрессии HLA-DR+ рецепторов до 26,2 ± 1,99 % против 89,0 ± 1,91 % в группе контроля. При сравнении рецепторов лимфоцитов и моноцитов у детей с SIRS отмечено повышенное значение как абсолютного, так и относительного их количества (CD45+CD14+), HLA-DR+. Со стороны фагоцитарной функции отмечены на-

Дни

Рис. 3. Динамика формирования синдромов органной дисфункции при сепсисе у детей

рушения в виде снижения фагоцитоза и фагоцитарного числа у септических больных и повышение активности фагоцитоза у пациентов с SIRS.

Заключение

• 1.    Первым и наиболее часто повреждаемым органом при сепсисе у детей являются легкие (86,4 %), дисфункция других органов в 100 % случаев реализуется на фоне острого повреждения легких, в самом распространенном виде последовательность формирования синдрома MODS при сепсисе следующая – респираторная дисфункция – сердечнососудистая – энцефалопатия – печеночная – почечная – иммунологическая – гематологическая дисфункции.

• 2.    Особенностью мультиорганной дисфункции у детей является высокая частота возникновения дисфункции ЦНС (57,4 %).

• 3.    Программа интенсивной терапии сепсиса должна строиться с учетом тяжести состояния ребенка, структуры MODS и закономерностей развития синдромов органной недостаточности в зависимости от локализации первичного и вторичных очагов инфекции и возраста больного.

• 4.    Тест на прокальцитонин в сопоставлении с температурной, гемодинамической и лейкоцитарной реакцией позволяет представить количественную характеристику выраженности системной воспалительной реакции и является предиктором синдрома полиорганной недостаточности у детей с хирургической инфекцией.

• 5.    При сепсисе нарушается способность моноцитов к презентации антигенов, связанная с уменьшением относительного количества циркулирующих моноцитов, экспрессирующих активационный маркер HLA-DR+ до ≤ 30 %, что позволяет установить диагноз сепсиса на ранних стадиях его развития.