Инсулин, головной мозг, болезнь Альцгеймера: новые данные

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616.83/.85:616.89                               

Нейроось «микробиота–кишечник–мозг» представляет собой динамическую матрицу тканей и органов, включая желудочно–кишечную микробиоту, иммунные клетки, ткани кишечника, железы, вегетативную нервную систему и головной мозг, которые взаимодействуют сложным разнонаправленным образом через ряд анатомически и физиологически различных систем. Долгосрочные возмущения этой гомеостатической среды могут способствовать прогрессированию ряда нарушений путем изменения физиологических процессов, включая активацию гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой оси, нейромедиаторных систем, иммунной функции и воспалительной реакции [1].

Современные инструменты и методики эпигенетической, диетической и биомикробиотической защиты здорового старения — это междисциплинарные, межвузовские и межведомственные направления, которые фокусируются на изучении нервной системы и влияния мозга на поведение и мыслительную способность людей [1–2].

Новая эпигенетика Homo sapiens управляет взаимодействием эпигенетических механизмов старения и долголетия с биологией, биофизикой, физиологией и факторами окружающей среды в регуляции транскрипции. Старение — это структурно–функциональная перестройка (перепрограммирование) и постепенное снижение физиологических функций организма, которые приводят к возрастной потере профессиональной пригодности, болезням, и к смерти. Понимание причин здорового старения составляет одно из самых проблемных междисциплинарных направлений [2].

Генетический и эпигенетический вклад в старение и долголетие человека огромен. В то время как факторы окружающей среды и образа жизни важны в более молодом возрасте, вклад генетики проявляется более доминантно в достижении долголетия и здоровой старости. Эпигеномные изменения во время старения глубоко влияют на клеточную функцию и стрессоустойчивость. Дисрегуляция транскрипционных и хроматиновых сетей, вероятно, является важнейшим компонентом старения. В ближайшем будущем искусственный интеллект и крупномасштабная биоинформационная система анализа сможет выявить вовлеченность многочисленных сетей взаимодействия [2].

Раньше считалось, что мозг является нечувствительным к инсулину и неподверженным его влиянию органом, т. к. гормон не может проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [3]. Также отрицалась и вероятность локального синтеза инсулина в каком-либо отделе головного мозга. Однако в 1967 г. Р. Марголис и Н. Альтшулер доказали, что уровень инсулина повышается в цереброспинальной жидкости собак при его внутривенном введении. В связи с чем появилась версия о том, что гормон все же может пересекать ГЭБ через высоко специализированную транспортную систему [3–6].

Спустя 10 лет Я. Хавранкова и коллеги обнаружили сам инсулин и его рецепторы в разных отделах головного мозга крысы [6–7].

В настоящее время известно, что инсулинтранспортная система в различных областях мозга существенно различается, что приводит к дифференциации проницаемости инсулина для различных популяций нейронов, вследствие чего гипоталамус, продолговатый мозг, варолиев мост имеют более высокую концентрацию инсулина, а затылочная доля и таламус — сравнительно низкую [3, 8]. Инсулинтранспортная система существенно меняется в условиях голодания, переедания, при ожирении и старении, у пациентов с СД 2-го типа и болезнью Альцгеймера (БА). Кроме того, существует и вторая версия появления инсулина в головном мозге — синтез гормона непосредственно в головном мозге. Эти представления базируются на обнаружении мРНК для инсулина в гипоталамусе, гиппокампе и культурах нейронов [6, 9].

Тем не менее, в настоящее время широко признано, что инсулин играет важную роль в жизнеспособности нейронов и функционировании головного мозга. Фактически, действие инсулина необходимо для синаптической пластичности нейронов и способствует обучению и памяти [10] . Также было показано, что инсулин способствует образованию нейронной сети, активации нейрональных стволовых клеток, росту, репарации и нейропротекции нейронов, регуляции энергетического обмена, защите клеток от окислительного стресса [11] .

Следовательно, изменения в метаболизме и передаче сигналов инсулина в центральной нервной системе (ЦНС) могут способствовать развитию ряда заболеваний головного мозга.

За последние 20 лет многие исследования показали связь между нейродегенеративными расстройствами, такими как БА и нарушением передачи сигналов инсулина в ЦНС [12– 13], предполагая, что снижение действия инсулина и инсулинорезистентность могут играть важную роль в патогенезе этих заболеваний.

Инсулин и инсулиновая сигнальная система в головном мозге

Инсулин и инсулиноподобный фактор роста (IGF)-1 регулируют ряд биологических процессов посредством связывания и активации двух близкородственных рецепторов тирозинкиназы, рецептора инсулина (IR) и рецептора IGF-1 (IGF-1R) [14]. Несколько исследований показали, что IR и IGF-1R, а также их общие нижестоящие пути в большом количестве находятся в головном мозге, и, что более важно, эти пути функционируют как регуляторы нейрогенеза, функций мозга и энергетического баланса и системного гомеостаза [12]. Наибольшая концентрация IR находится в гипоталамусе, гиппокампе, в обонятельной луковице, мозжечке, миндалине и коре головного мозга [15], что свидетельствует о многофункциональности инсулина [12].

Инсулин — это пептидный гормон, состоящий из двух цепей и 51 аминокислотного остатка, не может пассивно проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), но, тем не менее, он обнаружен в спинномозговой жидкости (СМЖ). Происхождение «мозгового» инсулина является спорным. Одна из гипотез заключается в том, что плазменный инсулин способен проникать через ГЭБ через насыщаемый транспортный процесс, возможно, через 1R-сосудистого эндотелия. Подтверждением этой гипотезы является доказательство того, что уровни инсулина в СМЖ ниже (примерно на 25%) циркулирующих в крови, и его концентрации увеличиваются после еды или при периферической инфузии инсулина [16]. Другой возможностью является доказательство того, что существуют области мозга, такие как гипоталамус, в которых отсутствует эффективный барьер, обеспечивающий доступ инсулина к ЦНС [17]. Третья гипотеза предполагает, что инсулин синтезируется в областях мозга, но это предположение требует дальнейших исследований [12, 18].

После достижения ЦНС инсулин связывается с IR, который принадлежит к семейству рецепторов тирозинкиназы. Интересно, что IR-субъединицы, обнаруженные в головном мозге, имеют структуру, отличную от периферических, и основным отличием является более низкая молекулярная масса IR-субъединиц мозга, вероятно, из-за различного гликозилирования [19]. Более того, мозг экспрессирует преимущественно изоформу A (- exon 11) IR, которая имеет более высокое сродство к IGF-2, в отличие от периферических тканей, которые преимущественно экспрессируют изоформу B (+ exon 11) [20–21] ,

Предполагается, что инсулин обладает нейропротекторными свойствами и оказывает нейротрофическое действие на нейроны ЦНС [22]. Более того, это может положительно влиять на когнитивные функции, включая эмоции, внимание, исполнительное функционирование, обучение и память [23].

После связывания инсулина с IR происходит аутофосфорилирование рецептора, и активированный IR фосфорилирует каскад белков субстрата IR (Рисунок) [14].

Рисунок. Инсулиновый сигнальный путь [6].

Среди IR-субстратов (IRS) мРНК IRS-2 в головном мозге является наиболее распространенной по сравнению с IRS-1; IRS-4, которые, в основном, экспрессируются в эмбриональном развитии, также в мозге взрослых мышей, особенно в гипоталамусе [12, 24]. На уровне всего тела IRS-1, по-видимому, является критическим для роста, а мыши с IRS-1-нулем приводят к увеличению соотношения мозг–тело [25]. С другой стороны, разрушение гена IRS-2 снижает пролиферацию нейронов во время развития на 50%, и, как следствие, у мышей с нулевым IRS-2 наблюдается пониженное отношение поверхности головного мозга к поверхности тела [26]. Кроме того, во время старения нейрофибриллярные клубки, содержащие фосфорилированный тау, накапливались в гиппокампе у мышей, нокаутированных по IRS-2, предполагая, что передача сигналов IRS-2 является нейрозащитной [26]. Несмотря на это, IRS-2-нулевые мыши являются долгоживущими [27], что согласуется с ролью центральной передачи сигналов инсулин/IGF в контроле продолжительности жизни у млекопитающих. IRS-4 может синергетически взаимодействовать с IRS-2 в гипоталамусе для контроля потребления пищи, расхода энергии и метаболизма глюкозы [28].

После связывания инсулина с рецептором инсулина (IR) происходит аутофосфорилирование, которое необходимо для его активации. Затем активированный рецептор инсулина фосфорилирует белки IRS. IRS активируют PI3K, который катализирует добавление фосфатной группы к мембранному липиду PIP2, тем самым превращая его в PIP3. PTEN может преобразовать PIP3 обратно в PIP2. Связанный с мембраной PIP3 рекрутирует и активирует PDK-1, который фосфорилирует и активирует Akt и атипичные PKC. Akt опосредует большинство метаболических эффектов инсулина и синаптической пластичности мозга, нейронального гомеостаза и памяти (рисунок 1) [6].

Сокращения: IRS (субстрат рецептора инсулина), PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа), PIP2 (фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат), PIP3 (фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат), PTEN (гомолог фосфатазы и тензина).

Специфическая инактивация IR в головном мозге (то есть нейрон-специфических IR-нокаутов — NIRKO-мышей) показала, что недостаток IR в мозге определяет измененные метаболические фенотипы, включая ожирение, инсулинорезистентность, играет важную роль в регуляции энергетического метаболизма [12, 29]. Более того, инсулинорезистентность в головном мозге существует как явление, независимое от периферической инсулинорезистентности и углеводного обмена [30–31]. Это означает, что сниженная чувствительность к инсулину в головном мозге имеет иные последствия, чем в периферических тканях. Недавно опубликованные данные показали, что периферическая толерантность к инсулину и глюкозе была сопоставимой у пожилых мышей дикого типа и мышей APP / PS1 (модель БА), в то время как уровни серинового фосфорилированного IRS-1 были повышены в мозге мышей APP/PS1 [32]. Это дает некоторую поддержку предположению о том, что центральная инсулинорезистентность может существовать самостоятельно отдельно от периферической и связана с дегенеративными процессами при БА.

Одним из основных нижестоящих путей белков IRS является каскад PI3K / Akt. Это, в свою очередь, нацелено на множественные нисходящие пути, включая mTORC1, гликогенсинтазкиназу 3β (GSK-3β) и семейство транскрипционных факторов FoxO (Figure 1) [33]. Было показано, что многие из этих путей играют ключевую роль в нормальной работе головного мозга.

СД2 и нейродегенеративные процессы: роль нарушений в инсулиновой сигнальной системе головного мозга, инсулинорезистентности и гиперинсулинемии

СД2 представляет собой хроническое заболевание, связанное с возрастом, с растущей распространенностью. В настоящее время во всем мире более четырехсот миллионов человек страдают сахарным диабетом, и ожидается, что это число резко возрастет в течение следующих тридцати лет [34]. СД2, характеризующийся инсулинорезистентностью и хроническим воспалением, вызывает ускоренное старение [35] и приводит к преждевременной заболеваемости и смертности. Влияние СД2 на головной мозг в настоящее время хорошо известно: заболевание является основным фактором риска снижения когнитивных функций и деменции. Фактически, СД2 увеличивает долгосрочный риск развития деменции почти в 2 раза, и каждый десятый случай деменции среди населения мира может быть связан с последствиями СД2 [13]. Взаимная связь в распространенности этих хронических заболеваний обусловлена тем, что диабет и деменция имеют несколько общих особенностей, приводящих к повреждению головного мозга, наиболее важными из которых являются нарушение чувствительности к инсулину, накопление бета-амилоида (Aβ), гиперфосфорилирование тау, повреждение сосудов и воспаление.

БА является хроническим нейродегенеративным заболеванием, которое обычно начинается медленно и ухудшается со временем. Это является причиной 60–70% случаев деменции [36]. Наиболее распространенным ранним симптомом является трудность запоминания недавних событий (кратковременная потеря памяти). По мере развития болезни симптомы могут включать проблемы с речью, дезориентацию, перепады настроения, потерю мотивации, неспособность к самообслуживанию и поведенческие проблемы [37]. Это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание характеризуется накоплением в мозге внеклеточных нейритных бляшек и фибрилл (в основном состоящих из агрегированных амилоидных β-Aβ-пептидов), внутриклеточных нейрофибриллярных клубков (накопление гиперфосфорилированных белков tau-NFTs), микроглиальной инфильтрации, атрофия головного мозга и широко распространенная потеря синаптической и нейрональной передачи. Выраженное нейровоспаление также постоянно наблюдается при БА [38]. Данные исследований показали, что гиперактивность провоспалительных маркеров в головном мозге предшествует развитию бляшек и нейрофибриллярных клубков при БА [39].

Обнаружено ряд патофизиологических связей между БА и нарушениями обмена веществ, такими как СД2, ожирение и метаболический синдром [40–42]. В отличие от небольшого количества случаев БА (~ 3%), обусловленных наследственными генетическими причинами, патогенез и этиология спорадической БА с поздним началом являются многофакторными, включающими генетические факторы и факторы образа жизни [43]. Признание СД2 в качестве основного фактора риска развития деменции, особенно БА, побудило исследователей к поиску основных механизмов, связывающих эти два возрастных хронических заболевания. Известно, что метаболические нарушения, характерные для СД2 (например, гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия), связаны с атрофией головного мозга и патологическими признаками БА [14, 44]. Является ли резистентность к инсулину причиной или следствием БА, пока неясно.

Более того, ряд исследователей подтверждают версию о том, что нарушение регуляции инсулиновой сигнальной системы может быть ключевым фактором, способствующим раннему развитию БА. Так, некоторые ученые показали, что экспрессия и активация белков IR, IGF-1R и IRS-1 снижена в мозге пациентов с БА по сравнению с контрольной группой [45]. Более того, некоторые авторы продемонстрировали, что неокортикальные уровни инсулина и связывание с IR снижаются в мозге больных БА [46]. Наконец, более низкая концентрация инсулина в СМЖ, несмотря на более высокую концентрацию инсулина в плазме [47], предполагает снижение действия инсулина в ЦНС.

Амилоидные бляшки, обнаруженные в мозге пациентов с БА, в основном состоят из Аβ, пептида, происходящего из более крупной молекулы, известной как белок-предшественник амилоида (АРР). Дисбаланс между продукцией, клиренсом и агрегацией пептидов вызывает накопление Aβ, и этот избыток может быть инициирующим фактором для развития БА [48].

Ряд исследователей предположили связь между дефектами энергетического метаболизма и функциональными изменениями, связанными с развитием БА [49]. Ингибирование энергетического обмена может изменить процесс APP и вызвать продукцию амилоидогенных продуктов [50]. Связь между инсулином и метаболизмом Aβ в последнее время привлекает все большее внимание ученых [51].

Известно, что малые олигомеры Aβ способствуют синаптотоксичности и последующим изменениям, которые приводят к нейродегенеративным процессам при БА [52–53]. Как часть этих нейродегенеративных процессов, олигомеры Aβ, по-видимому, оказывают негативное влияние на передачу сигналов инсулина, ингибируя аутофосфорилирование рецептора [54], и заметно снижают уровни IR и их активность на клеточной поверхности дендритов нейронов гиппокампа [55]. IR играют ключевую роль в важных неврологических процессах, включая обучение и память, а также фосфорилирование тау. Таким образом, индуцированная олигомерами Aβ потеря мембранных IR может представлять собой важный ранний механизм, лежащий в основе нарушения памяти и других патологических нарушений при БА.

Также было обнаружено, что олигомеры Aβ определяют аберрантную активацию ингибирования TNFα / JNK и IRS-1 как в моделях in vitro, так и in vivo [30, 56]. Кроме того, олигомеры Aβ также оказывают влияние на передачу сигналов ниже IRS-1 и PI3K, где они могут активировать сериновое фосфорилирование Akt и стимулировать воспалительные процессы [57]. С другой стороны, известно, что резистентность к инсулину ускоряет выработку Aβ, способствуя его накоплению. Когда резистентность к инсулину индуцируется у трансгенных мышей с БА или у мышей с диабетом, страдающих ожирением, путем их кормления пищей с высоким содержанием жира, мыши демонстрируют повышенные уровни Aβ в мозге и рост уровней ключевых ферментов, которые генерируют Aβ (например, γ-секретазу) [58]. Наконец, инсулин и Aβ являются субстратами инсулин-разлагающего фермента, и было высказано предположение, что гиперинсулинемия ингибирует деградацию Aβ путем конкурентной блокировки инсулин-разлагающего фермента [59].

Нарушение в инсулиновой сигнальной системе головного мозга и гиперфосфорилирования тау

Дефицит передачи сигналов инсулина также может усугублять нейродегенерацию за счет увеличения фосфорилирования тау-белка, являющимся нейрональным микротрубочковым белком, обнаруженным в аксонах. Он играет важную роль в сборке и стабильности микротрубочек, а также в транспорте везикул в нейронах. При БА гиперфосфорилирование тау белка является важным патологическим признаком, и способствуют дисфункции и дегенерации нейронов [60]. Было показано, что инсулин и IGF-1 регулируют фосфорилирование тау путем ингибирования GSK-3β в нейронах культуры клеток [61]. GSK-3β представляет собой ключевую киназу, которая фосфорилирует тау белок. Недостатки или нарушения в передаче сигналов инсулина в головном мозге приводят к снижению активности Akt, что ведет к увеличению активности GSK-3β. Это явление вызывает гиперфосфорилирование тау и, следовательно, образование тау-фибрилл [62]. Более того, периферическая гиперинсулинемия способствует фосфорилированию тау in vivo [63] . Было продемонстрировано, что при делеции гена IGF-1 и IRS-2 фосфорилирование тау резко увеличивается у мышей, нокаутированных по IGF-1 и IRS-2 [26, 64]. Действительно, генетическая делеция IGF-1 специфически увеличивает фосфорилирование тау в двух локусах-мишенях GSK-3β [57]. Эти результаты предполагают, что нормальная передача сигналов инсулина и IGF-1 предотвращает гиперфосфорилирование тау в мозге. Учитывая, что СД2 характеризуется инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и нарушением передачи сигналов инсулина, неудивительно, что повышенная активность GSK-3β при СД2 может привести к увеличению продукции Аβ [65] и повышенному фосфорилированию тау [66].

Инсулин также может регулировать экспрессию тау, и снижение передачи сигналов инсулина может привести к нарушению экспрессии гена тау [57], что приводит к снижению уровня нормального растворимого тау, в то время как гиперфосфорилированный тау накапливается, усугубляя коллапс нейронального цитоскелета, ретракцию нейритов и нарушения в образовании синапсов. Более того, было продемонстрировано, что ассоциированное с БА снижение экспрессии мРНК tau коррелирует с нарушением передачи сигналов инсулина и IGF-1, наблюдаемым в тех же самых образцах БА [67], демонстрируя сильную связь между этими двумя механизмами.

Инсулинорезистентность, васкулопатия головного мозга и нейровоспаление

Нейродегенеративные расстройства и СД2 характеризуются как сосудистым поражением, снижением мозгового кровотока, так и аберрантным воспалительным ответом [68].

Было доказано, что у пациентов с БА наблюдается снижение регионарного мозгового кровотока, что может привести к снижению снабжения мозга кислородом, глюкозой и питательными веществами [68–69]. Это явление связано с нарушением пути трансдукции инсулина. Инсулиновая сигнальная система участвует в регуляции вазодилатации и вазоконстрикции [70]. Активация IR опосредует вазодилатацию через путь PI3K / Akt. Он стимулирует эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS), что приводит к выработке оксида азота (NO) и сосудистой релаксации [70]. В инсулинорезистентном состоянии наблюдается специфическое нарушение вазодилататорного пути PI3K, что приводит к снижению продукции NO и, следовательно, к вазоконстрикции. В результате происходит снижение поступления питательных веществ в головной мозг, увеличение окислительного стресса и продукции активных форм кислорода (АФК) и, следовательно, активация реакции воспаления. Выброс провоспалительных цитокинов и рекрутирование макрофагов провоцируют атеросклероз, что в конечном итоге приводит к макрососудистым осложнениям [68].

Хорошо известно, что процессы хронического воспаления составляют основную часть патогенеза СД2, а также нейродегенеративных заболеваний. Ряд исследователей доказали, что индуцированное хроническое воспаление является важной ранней стадией патогенеза БА [71–72].

Было показано, что гиперинсулинемия способствует развитию процессов воспаления в ЦНС [73]. Установлено, что повышение уровня периферического инсулина приводит к увеличению в головном мозге уровней провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), повышенных при БА и локализованных в амилоидных бляшках и связанных с ними глиальных клетках [74].

При периферической инсулинорезистентности выработка воспалительных цитокинов и активация передачи сигналов о воспалительном стрессе могут привести к сериновому фосфорилированию IRS-1 с помощью киназ, ингибитора каппа-B-киназы (IKK), c-Jun N-терминальной киназы (JNK) и ERK2, которая, в свою очередь, нарушает IR-опосредованную передачу сигналов, блокируя внутриклеточное действие инсулина [75]. Предполагается, что подобный механизм встречается в головном мозге, где олигомеры Aβ могут активировать микроглию, что приводит к секреции провоспалительных цитокинов, которые связываются с их соответствующими рецепторами, активируя одну или несколько серинкиназ IRS-1 и, в свою очередь, фосфорилируя IRS [56]. Повышенные уровни сосудистых провоспалительных цитокинов, наблюдаемые как при СД2, так и при БА, также могут влиять на передачу сигналов инсулина в головном мозге. При повреждении ткани сосудов головного мозга цитокины могут пересекать ГЭБ и активировать фосфорилирование IRS-1 [76–77].

Сосудистое воспаление также может быть опосредовано активацией и увеличением количества рецепторов конечных продуктов гликирования (RAGE). RAGE экспрессируется в нейрональных клетках, астроцитах микроглии и в эндотелиальных клетках головного мозга, и уровни его повышаются как при БА, так и при СД 2. Повышенные уровни RAGE были предложены в качестве возможного механизма сосудистой дисфункции как при СД2, так и при БА [78], а взаимодействие между нарушенным церебральным метаболизмом глюкозы, окислительным стрессом и накоплением конечных продуктов гликирования играет важную роль в порочном цикле, который способствует прогрессированию БА [79]. RAGE представляет собой путь опосредованного рецептором транспорта Aβ через ГЭБ от периферии к мозгу [80], индуцируя цереброваскулярную дисфункцию, приводящую к нервно-сосудистому стрессу, выработке TNF-α и IL-6, способствуя синаптотоксичности и нейродегенерации [78].

Лекарственная коррекция нейродегенеративных изменений головного мозга с учетом патогенеза

Поскольку СД2 имеет несколько общих патогенетических характеристик с нейродегенеративными расстройствами, как обсуждалось ранее, было высказано предположение, что некоторые препараты, используемые при терапии СД2, могут иметь потенциальную пользу при лечении БА:короткая характеристика препаратов представлена ниже:

Метформин

Восстанавливает митохондрии, ослабляет эффекты AGE путем активации AMPK в нейронах [81–82].

Активирует передачу сигналов инсулина и уменьшает фосфорилирование тау в клеточных линиях нейронов [83].

Индуцирует протеинфосфатазу 2А и снижает фосфорилирование тау в нейронах трансгенной мыши Тау [84].

Ослабляет когнитивные нарушения у мышей с ожирением, устойчивых к лептину [85].

Увеличивает выработку бета-белка амилоида в клеточных моделях человека ( отрицательный эффект ) [86].

Уменьшает риск снижения когнитивных функций у больных диабетом [87].

Улучшает когнитивные функции у пациентов с депрессией [88–89].

Увеличивает риск когнитивных нарушений в исследованиях, проведенных на пациентах с БА ( отрицательный эффект ) [90].

Препараты сульфонилмочевины

Глимепирид защищает нейроны от индуцированной бета-амилоидом дегенерации синапсов in vitro [91].

Гликлазид оказывает антиоксидантное действие на мозг, у крыс с диабетом [92] Глибенкламид уменьшает депрессию и беспокойство у крыс с БА [93]

В сочетании с метформином, снижают риск развития деменции у пациентов с диабетом [94].

Глитазоны

Нейропротективные эффекты при БА, связанные с ингибированием воспаления и отложения Aβ [95].

Пиоглитазон препятствует снижению глиальной активации у мышей с БА [96]

Пиоглитазон усиливает передачу сигналов Akt и гиперфосфорилирование тау у мышей с БА [97].

В сочетании с лептином пиоглитазон снижает уровень амилоида в мозге у мышей с БА [98].

Пиоглитазон улучшает когнитивные функции и регионарный мозговой кровоток у пациентов с СД 2 [99].

Пиоглитазон может обеспечить улучшение когнитивных функций на ранних стадиях и при легких и умеренных проявлениях БА у людей [100].

Агонисты глюкагоноподобного пептида 1

Уменьшают окислительный стресс и апоптоз клеток головного мозга; улучшает синаптическую пластичность у мышей с БА [101].

Влияют на клеточные механизмы нейрональной защиты и митохондриальной функции [102].

Снижение фосфорилирования тау, предотвращение синаптической потери, уменьшение отложения Aβ у мышей с БА [103–104].

Предотвращают снижение метаболизма глюкозы в головном мозге у пациентов с БА [105].

Ингибиторы ДПП-4

Снижение фосфорилирования тау, амилоидной нагрузки и когнитивных нарушений с улучшением памяти [106–107].

Улучшение уровня инкретина, уменьшение отложения Aβ, фосфорилирования тау, активации GSK-3β и АФК [108].

Улучшение контроля глюкозы и предотвращение ухудшения когнитивных функций у пожилых пациентов с СД2 [109].

Инсулин

Ослабляет когнитивные нарушения и улучшает память у взрослых с БА [110–111].

In vitro подавляет апоптоз; in vivo регулирует фосфорилирование тау, метаболизм и клиренс Aβ [112].

Улучшает память, настроение, церебральный метаболизм глюкозы; сохраняет объем мозга у пациентов с БА [113].

Метформин

Метформин — бигуанид, снижает опосредованную инсулином выработку глюкозы в печени, повышает чувствительность к инсулину и представляет собой терапию первой линии при СД2. Он быстро пересекает ГЭБ, распределяется по областям головного мозга [114] и, благодаря активации пути AMPK, по-видимому, оказывает нейропротективное действие на нервные стволовые клетки человека, восстанавливая функции митохондрий и ослабляет эффекты конечных продуктов гликирования [81–82].

Данные о влиянии метформина на нейродегенеративные нарушения противоречивы. В исследованиях in vitro сообщалось о способности метформина снижать фосфорилирование тау в клеточных линиях нейронов [83–84]. Исследования in vivo показали, что у мышей с ожирением, устойчивых к лептину, метформин ослаблял когнитивные нарушения и БА-подобную патологию [85]. Напротив, исследование культуры клеток показало, что метформин увеличивает выработку Aβ [86].

Наблюдательные исследования у лиц с СД2, принимающих метформин, показывают снижение проявлений легкой когнитивной недостаточности (MCI) [87] и деменции [94, 115] по сравнению с плацебо. Длительное лечение метформином, по-видимому, уменьшает риск снижения когнитивных функций у пациентов с диабетом [85] и снижает депрессивные и улучшает когнитивные функции, изменяя метаболизм глюкозы, у пациентов с депрессией [88]. Пилотное клиническое исследование пациентов с MCI в течение 12 месяцев показало, что метформин улучшал когнитивные функции у людей без диабета по сравнению с плацебо [116].

Клиническое исследование, в котором изучалось влияние различных методов лечения СД2 на когнитивные функции, показало, что пациенты с диабетом, которые использовали только метформин, обладали лучшими когнитивными функциями в области словесного обучения, рабочей памяти и исполнительной функции по сравнению с участниками других форм лечения диабета [89].

С другой стороны, повышенный риск когнитивных нарушений и развития БА был продемонстрирован с использованием метформина в исследовании, проведенном на пациентах с БА [90]. Это явление было частично обусловлено дефицитом витамина В12, вызванным метформином. Тем не менее, результаты анализа когнитивных функций, проведенный через 8–10 лет после терапии метформином в рамках исследования результатов программы профилактики диабета (DPPOS) [117], не показали какого-либо негативного влияния от длительного применения метформина.

Планируемые в настоящее время рандомизированные клинические исследования позволят оценить, может ли метформин предотвратить снижение когнитивных функций или улучшить когнитивные функции у людей [118].

Препараты сульфонилмочевины

Препараты сульфонилмочевины — это сахароснижающие препараты, которые стимулируют высвобождение инсулина, блокируя чувствительные к АТФ калиевые каналы бета-клеток поджелудочной железы. In vitro глимепирид защищает нейроны от бета-амилоид-индуцированной дегенерации синапсов [91]. У крыс с диабетом, индуцированным стрептозотоцином, гликлазид оказывал антиоксидантное действие на головной мозг [85]. Кроме того, глибенкламид снижает депрессию и тревожность у крыс с БА [93].

Клиническое проспективное исследование, проведенное в течение 8 лет на пациентах с СД2, показало, что комбинация препаратов сульфонилмочевины и метформина снижала риск развития деменции [94], однако, другое исследование «случай–контроль» показало, что длительное использование препаратов сульфонилмочевины не влияет на риск развития деменции [119].

Для подтверждения потенциальной терапевтической роли этого класса лекарств необходимы дальнейшие исследования.

Тиазолидиндионы (глитазоны)

Тиазолидиндионы (TZD) (пиоглитазон и росиглитазон) являются мощным и селективным стимулятором ядерных гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (гамма-PPAR), которые улучшают чувствительность к инсулину в мышечной, жировой и печеночной тканях; снижают системную инсулинорезистентность. TZD могут играть роль в улучшении функции нейронов и формировании памяти. Эти препараты показали нейропротекторные эффекты при БА, связанные с ингибированием экспрессии воспалительных генов и изменением образования и отложения Aβ [95].

Пиоглитазон способен проникать в головной мозг, подавляет глиальную активацию и уменьшает клинические проявления БА [96] .

У мышей с БА пиоглитазон, вводимый в течение 4 месяцев, усиливает передачу сигналов Akt, улучшает пространственное обучение и снижает гиперфосфорилирование тау [95] . Кроме того, применение в комбинации с лептином уменьшает дефицит памяти и уровень амилоида в головном мозге [98].

Пилотное исследование пациентов с СД2, получавших пиоглитазон в течение 6 месяцев, показало улучшение когнитивных функций и регионарного мозгового кровотока в теменной доле [99]. Однако 18-месячное исследование пациентов с БА без диабета, направлененое на оценку безопасности пиоглитазона, показало отсутствие влияния на когнитивные функции [120].

Мета-анализ влияния PPAR-гамма-агонистов у пациентов с БА показал, что только пиоглитазон может обеспечить клиническое улучшение на ранних стадиях БА от легкой до умеренной степени [100, 122].

Фаза 3 клинического испытания эффективности пиоглитазона у пациентов с легкими когнитивными нарушениями с использованием алгоритма для оценки генетических биомаркеров для доклинической диагностики, таких как статус APOE и генотипы продолжается. (Идентификатор клинического испытания NCT01931566) . Данные будут доступны в 2020 году.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1)

Другой класс сахароснижающих препаратов — агонисты рецептора GLP-1. GLP-1 представляет собой инкретиновый пептид, секретируемый кишечником, который усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина и ингибирует секрецию глюкагона. GLP-1 также обладает трофическими свойствами, такими как стимуляция неогенеза, роста и дифференцировки β-клеток, ингибирование апоптоза β-клеток и повышение выживаемости клеток [122–123].

GLP-1 и большинство аналогов пересекают ГЭБ и рецептор GLP-1 экспрессируется во многих отделах головного мозга, таких, как лобная доля, гипоталамус, таламус, гиппокамп, мозжечок и черная субстанция [124]. GLP-1 играет нейропротекторную роль: в мозге мышей с БА, по-видимому, за счет снижения апоптоза, защиты нейронов от окислительного стресса и синапсов от вредного воздействия пониженной синаптической пластичности в гиппокампе, вызванной Aβ [101]. Нативный GLP-1 имеет короткий период полураспада, поскольку он легко разлагается дипептидилпептидазой-4 (DPP-4). Было разработано несколько более стабильных чем нативный аналогов GLP-1. Среди них эксенатид, лираглутид и ликсисенатид, которые проходят через ГЭБ и, независимо от их влияния на контроль глюкозы, влияют на клеточные пути нейрональной защиты, митохондриальной функции, апоптоза и окислительного стресса [102]. Из-за их нейропротекторных эффектов аналоги GLP-1 были изучены, как потенциальное препараты для лечения БА и других нейродегенеративных расстройств. В исследованиях на мышиной модели БА аналоги GLP-1 снижали гиперфосфорилирование тау нейронов, предотвращали синаптическую потерю, улучшали моторную функцию, улучшали синаптическую пластичность, ослабляли дефицит памяти и обучения и уменьшали количество Aβ в головном мозге [103–104].

Нейропротективные эффекты лираглутида, по-видимому, опосредованы через сигнальный путь PI3K-Akt [125], тогда как эффекты ликсисенатида были отнесены к индуцированным сигнальным путям Akt и MEK [126].

Пилотное клиническое исследование показало, что 6-месячное лечение пациентов с БА лираглутидом предотвращает снижение метаболизма глюкозы в мозге, что уменьшает риск прогрессирования заболевания [105]. Другие исследования, оценивающие эффективность у пациентов с БА аналогов GLP-1, продолжаются.

Разумеется, аналоги GLP-1 имеют то преимущество, что не влияют на уровень сахара в крови у людей, не страдающих диабетом, и поэтому могут представлять потенциальное безопасное лечение БА или других нейродегенеративных состояний также у пациентов без СД2.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4)

DPP-4 являются сахароснижающими препаратами, которые, ингибируют DPP-4 — протеолитический фермент, ответственный за деградацию GLP-1, продлевают период его полужизни в плазме, стабилизируя его уровень и вызывая функциональное усиление его сахароснижающего эффекта. Ингибиторы DPP-4 показали нейропротективные эффекты, которые могут быть частично опосредованы эффектами GLP-1 в мозге.

На моделях животных с БА лечение ингибиторами DPP-4 (саксаглиптин, вилдаглиптин, ситаглиптин) снижает фосфорилирование тау, амилоидную нагрузку и маркеры воспаления, также устраняет когнитивный дефицит с улучшением памяти [106–107].

В нейрональных клетках человека линаглиптин снижает отложение Aβ, гиперфосфорилирование тау, предотвращает активацию GSK3β и ослабляет внутриклеточную продукцию ROS, стимулируя передачу сигнала 5’АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK) -Sirt1 [108]. Все эти эффекты способствуют улучшению когнитивных функций.

У пожилых пациентов, страдающих СД2 и умеренными когнитивными нарушениями, лечение ингибитором DPP-4 улучшает контроль глюкозы и предотвращает ухудшение когнитивных функций [109]. Также в проспективном клиническом исследовании, оценивающем 6-месячное лечение ситаглиптином у пожилых пациентов с СД2, сообщалось об улучшении когнитивной функции [127].

Инсулин

Инсулин оказывает несколько воздействий на мозг в отношении познания, обучения, памяти и синаптической пластичности, возможно, вовлекая сложный путь инсулиновой сигнальной системы головного мозга / IR. Введение инсулина замедляет снижение когнитивных функций [110, 128–129] и улучшает память у взрослых с БА [111]. Однако системное введение инсулина характеризуется низким проникновением в головной мозг и повышенным риском гипогликемии. По этим причинам в нескольких клинических исследованиях было проведено изучение интраназального введения инсулина. После интраназального введения инсулин, минуя ГЭБ, достигает биологически значимых концентраций в мозге [111]. In vitro инсулин ингибирует апоптоз нейронов посредством активации протеинкиназы B и in vivo регулирует фосфорилирование тау, метаболизм белка-предшественника Aβ и клиренс Aβ [112].

Интраназальное введение инсулина улучшает память и настроение у здоровых взрослых, а также у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и поздним началом БА, у которых улучшается церебральный метаболизм глюкозы и сохраняется объем областей мозга [113]. Терапевтическое воздействие инсулина на ЦНС зависит от его дозы и модулируется генотипом APOE, сильным генетическим предиктором развития БА [111].

Выводы

В настоящее время признано, что инсулин может оказывать важное влияние на работу головного мозга.

Изменения метаболизма и передачи сигналов инсулина могут способствовать развитию нейродегенеративных заболеваний, таких как БА.

Ряд исследований in vivo и in vitro подтверждают тесную связь между СД2 и нейродегенеративными процессами в головном мозге и предполагают потенциальную терапевтическую роль некоторых сахароснижающих препаратов в профилактике и лечении БА. Однако не полная изученность этих вопросов диктует необходимость дальнейших исследований.