Инсулиноподобный фактор роста-1: роль в прогнозе сердечно-сосудистой патологии

В последние годы в медицине в качестве ключевых факторов развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний стали рассматриваться не только гормональные изменения, но и различные белковые регуляторы. Причем их роль в сердечно-сосудистом континууме становится все более значимой. Одним из таких регуляторных белков является инсулиноподобный фактор роста-1, который был открыт в 1957 г. Salmon J. [1] предложил теорию о том, что IGF-1 является медиатором соматотропного гормона, оказываю- щего биологическое действие на орган, ткани и клетки.

Цель настоящего обзора – провести критический анализ результатов исследований о взаимосвязи IGF-1 и сердечно-сосудистых заболеваний.

Для поиска источников использовали базы данных Scopus, PubMed/MEDLINE, Springer Link, Google Scholar, ELIBRARY. Поиск осуществлялся по ключевым словам: инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), артериальная гипертензия (АГ), острый коронарный синдром (ОКС), апоптоз, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), ремоделирование.

В обзор включали работы, отражающие современные представления о механизмах взаимосвязей IGF-1 с ССЗ. Во внимание принимались исследования с участием лиц обоего пола старше 18 лет любой этнической группы. Глубина поиска составила 30 лет. Проанализировано 100 источников, из них 49 были исключены, так как интересующие процессы не были подробно описаны или включали оценку взаимосвязей IGF-1 с метаболическими параметрами. В обзор включены результаты как крупных метаанализов, так и небольших ретроспективных исследований.

Считается, что IGF-1 имеет две функции – ростстимулирующую и инсулиноподобную, при этом IGF-1 ускоряет синтез белка и тормозит его деградацию [1, 2].

В течение жизни концентрация IGF-1 значительно изменяется. Так, максимальный его уровень отмечается в препубертатном периоде и юности, с годами он прогрессивно снижается. У здоровых людей старше 65 лет секреция IGF-1 уменьшается на 50–70 % по сравнению молодыми [3]. В младенчестве IGF-1 способствует росту, нейрогенезу, симпатоге-незу, общему развитию; в детстве влияет на метаболизм мышц и скелета, анаболические и пролиферативные процессы; в молодом и среднем возрасте оказывает влияние на метаболизм глюкозы и липидов, обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, выполняет функцию кардиопротектора и гепатопротектора; в пожилом возрасте осуществляет нейропротекцию, защиту митохондрий, тормозит апоптоз [4]. Например, в работе W.L. Van Heerde (2000) показано, что IGF-1 играет ведущую роль в защите кардиомиоцитов от апоптоза как in vitro, так и in vivo [5, 6].

В ряде исследований было показано, что в большинстве типов клеток при их стимулировании IGF-1 происходит активация клеточного цикла и они вступают в митотическую фазу [7, 8], что способствует регенерации тканей. Гипотеза трансформации клетки из неактивной в митогенную путем воздействия на клетки IGF-1 в настоящее время является лидирующей и подтверждается другими современными исследованиями, где IGF-1 представлен как трансформирующий фактор, оказывающий стимулирующий митогенный эффект в процессах регенерации, а также развития клеточной атипии [9–12]. Инсулиноподобный фактор роста-1 способствует выживанию гладкомышечных клеток (SMC), но его потенциальное влияние на клеточное старение пока неизвестно. В исследовании X. Hou et al. [13] IGF-1 уменьшал старение клеток, предотвращал укорочение теломер ДНК, повышал мембранный потенциал митохондрий, активировал оксидазу цитохрома С и уменьшал повреждение митохондриальной ДНК, что указывает на антивозрастной эффект. Однако IGF-1 обеспечивает рост тканей, который невозможен без увеличения их питания, а значит, и увеличения кровотока, именно поэтому важны и сосудистые эффекты IGF-1, которые связаны как с его вазодилатирующим действием, так и с улучшением и усилением потребления глюкозы (инсулиноподобное действие), в т.ч. клетками эндотелия мелких артерий и капилляров. В сосудах IGF-1 принимает участие в развитии атеросклероза и ангиогенезе [14], он индуцирует рост эндотелиальных клеток, участвуя в активации фактора роста эндотелия сосудов [15].

Исследования IGF-I в кардиологии связаны с уточнением и определением роли соматотропного гормона и его медиатора IGF-1 в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования и прогрессирования сердечной недостаточности. Установлено, что соматотропный гормон является физиологическим регулятором роста и сократимости миокарда, он воздействует на сердце не только непосредственно, но и (преимущественно) через индукцию

IGF-1, который может влиять на миокард через эндокринные и другие механизмы [16]. В нескольких исследованиях продемонстрировано, что у мышей при экспериментальном инфаркте миокарда на фоне избытка IGF-1 регистрируется торможение апоптоза [5, 6], а при недостатке IGF-1 отмечены подавление синтеза ДНК и рост апоптоза кардиомиоцитов [5, 6].

В последние годы проводится множество исследований, касающихся связи IGF-1 с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В них IGF-1 рассматривается как независимый фактор риска, однако результаты этих работ несколько противоречивы. В ряде исследований показано, что увеличение уровня IGF-1 ассоциируется с высоким риском развития ИБС [17, 18], в других же работах зарегистрирована низкая активность IGF-1, что, по мнению авторов, свидетельствовало о высоком риске развития ИБС и смертности [19]. Имеются исследования, в которых продемонстрирована роль IGF-1 как прогностически значимого биомаркера развития и прогрессирования сердечной недостаточности [20, 21].

Достаточно неоднозначны и результаты клинических исследований уровня IGF-1 в крови больных АГ. Так, в исследовании Р.Д. Курбанова и соавт. [22] выявлено повышение концентрации IGF-1 у больных АГ по сравнению с людьми без АГ, а в других работах, наоборот, у больных АГ при сопоставлении с контролем отмечено уменьшение содержания IGF-1. У пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа при патологических типах ремоделирования миокарда регистрировали низкий уровень IGF-1 [23, 24]. В исследовании В.А. Разина пациенты с АГ имели сопоставимый с практически здоровыми лицами уровень IGF-1, однако концентрация IGF-I зависела от длительности АГ и типа ремоделирования сердца [25]. Пациенты с эксцентрической гипертрофией ЛЖ имели статистически значимо более низкое значение IGF-1 в сравнении с практически здоровыми (р<0,01), с пациентами с нормальной геометрией ЛЖ (р<0,0001), с концентрическим ремоделированием (р<0,01) и концентрической гипертрофией ЛЖ (р<0,001). По мнению некоторых авторов [25-28], такие различия в исследованиях связаны с тем, что концентрация IGF-1 отражает также компенса- торные механизмы организма: ее снижение говорит о срыве адаптационных механизмов.

В 2020 г. завершено большое рандомизированное исследование [29], в котором выявлено, что генетическая предрасположенность к повышенным уровням IGF-1 в сыворотке крови связана с более высоким риском развития диабета 2 типа и ИБС. Однако имелись ограниченные доказательства связи между уровнями IGF-1 и сердечной недостаточностью, фибрилляцией предсердий и ишемическим инсультом.

Кроме этого, IGF-1 способствует стабилизации атеросклеротических бляшек за счет снижения уровня оксидантного стресса, апоптоза, медиаторов воспаления [16]. Такие факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений, как курение, концентрация холестерина ЛПНП, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, абдоминальное ожирение и АГ, сопровождаются повышением уровня IGF-1 [30, 31]. Уменьшение концентрации IGF-1 ассоциируется с повышенным риском развития ишемической болезни сердца, инсульта и сердечной недостаточности [21]. Дефицит IGF-1 ухудшает индуцированную током крови NO-зависимую вазодилатацию, повышая сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Эксперименты in vitro и in vivo выявили, что IGF-1 снижает резистентность сосудов частично за счет повышения синтеза NO эндотелием и гладкой мускулатурой сосудов, частично в результате ингибирования притока внутриклеточного кальция и стимуляции Na/K-АТФазы. Дополнительный вклад в вазодилатирующий эффект IGF-1 вносят активация калиевых каналов и уменьшение чувствительности гладкомышечных клеток (ГМК) к ионам кальция. Кроме того, IGF-1 уменьшает эндотелин-1-ин-дуцированную вазоконстрикцию, воздействуя на рецепторы эндотелина в ГМК [32].

IGF-1 и его рецепторы экспрессируются в миокарде, стенке аорты и эндотелии сосудов, и местным влиянием на миокард и сосуды IGF-1 стимулирует рост кардиомиоцитов и эндотелия сосудов, пролиферацию и миграцию ГМК в стенках сосудов, что способствует повышению АД [33]. ГЛЖ при АГ только отчасти можно объяснить перегрузкой давлением, в ее развитии участвует IGF-1, который, наряду с гормонами ренинангиотензинальдо-стероновой системы, стимулирует гипертрофию кардиомиоцитов. В некоторых исследованиях выявлено, что у нелеченых больных АГ масса миокарда ЛЖ коррелирует с содержанием IGF-1 [34].

В многочисленных исследованиях продемонстрирована отрицательная взаимосвязь уровня IGF-1 и распространенности АГ. Отмечается более частое развитие АГ при уровне IGF-1, соответствующем нижней границе нормы, чем при его высокой нормальной концентрации [35]. Фрамингемское исследование подтверждает наличие отрицательной корреляции концентрации IGF-1 со средним АД, скоростью распространения пульсовой волны и коэффициентом отражения [36].

В отдельных исследованиях, проведенных в прошлом столетии, взаимосвязь уровня IGF-1 и АГ не обнаружена или отмечалось его повышение у больных с АГ, когда содержание IGF-1 коррелировало с выраженностью ГЛЖ [37, 38]. При наблюдении в течение 10 лет за молодыми мужчинами не обнаружено ассоциации между IGF-1 и уровнем АД, хотя выявлена слабая корреляция ИФРСБ-3 (белок, связывающий IGF-1) и липидного состава крови [39].

В стволовых клетках миокарда IGF-1 обеспечивает антиоксидантный эффект, повышение активности теломеразы, задержку репликативного старения; в миокарде - неоваскуляризацию поврежденных участков миокарда. За счет этого он может оказывать позитивное влияние на процессы старения сердца и сосудов [32].

У здоровых долгожителей отношение содержания IGF-1 к ИФРСБ коррелирует с уровнем АД. IGF-1 сохраняет функцию эндотелия и влияет на баланс ионов кальция и магния, что способствует снижению АД у долгожителей по сравнению с пожилыми людьми [40].

Большинство исследований, проведенных в последнее десятилетие, свидетельствует о снижении уровня IGF-1 у лиц с метаболическим синдромом и у пациентов с ИБС. Подобное, но более выраженное снижение образования IGF-1 имеется у больных с дефицитом гормона роста, при котором заме- стительная терапия дает явный положительный эффект. Однако результаты экспериментальных и клинических исследований по применению IGF-1 в лечении ИБС и метаболического синдрома не дали обнадеживающих результатов [41].

Таким образом, многочисленные исследования продемонстрировали влияние IGF-1 на патогенетические процессы, способствующие развитию кардиоваскулярных заболеваний, в зависимости от изменения концентрации данного белка. Также в последние годы проводились исследования, оценивающие вклад изменения уровня IGF-1 в течение и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. Так, в исследовании Г.Х. Каюмовой и соавт. было выявлено, что концентрация IGF-1 при поступлении пациента с ОКС связана с исходом данного синдрома [42-44]. Плазменные концентрации IGF-1 максимальны у пациентов с нестабильной стенокардией, минимальны во всех случаях летального исхода. Были определены референтные значения IGF-1 для исходов ОКС, которые при инфаркте миокарда составили 110,4-152,4 нг/мл, а при нестабильной стенокардии - 152,4-312 нг/мл. Чувствительность метода составила 81,5 %, а специфичность - 47,7 % [42]. Также в данном исследовании выявлено, что снижение уровня IGF-1 у пациентов с инфарктом миокарда (менее 150 нм/мл) - неблагоприятный прогностический фактор полугодовой летальности после острой коронарной патологии. Методом логистической регрессии определены уровни риска летальности: IGF-1 менее 135 нг/мл определен как риск 50 % госпитальной летальности при ОКС, IGF-1 менее 122,3 нг/мл -50 % летальности в 10-месячный период после ОКС. В исследовании В.А. Разина (2013) было выявлено, что низкий уровень IGF-1 является независимым предиктором развития сосудистых катастроф (инфаркта миокарда и инсульта) у пациентов с артериальной гипертензией (R2=0,15; в=-0,39; р<0,001) [43, 45]. Также в данном исследовании было показано, что у пациентов с артериальной гипертензией и зарегистрированными поздними потенциалами желудочков (ППЖ) концентрация IGF-1 в плазме крови была ниже, чем у пациен- тов без ППЖ, причем различие имело статистическую значимость (р=0,0017). Так, уровень IGF-1 у пациентов с АГ и ППЖ составил 145±20 нг/мл, а у пациентов с АГ, но без ППЖ – 158±24 нг/мл [25].

В работе Р.Х. Гимаева показана зависимость между уровнем IGF-1 и электрофизиологическими параметрами миокарда. Автор показал, что дисперсия зубца Р имела отрицательную связь с концентрацией IGF-1 (r=-0,23, p=0,00001). Также автором показано, что снижение концентрации IGF-1 отрицательно коррелировало с продолжительностью TotalQRS (r=-0,23, p=0,001). Кроме того, в своей работе Р.Х. Гимаев показал, что у пациентов с АГ и частыми наджелудочковыми нарушениями ритма концентрация IGF-1 была статистически значимо ниже, чем у пациентов с АГ и редкими суправентрикулярными нарушениями ритма сердца или без таковых [46–48]. Сходные данные по связи IGF-1 с электрофизиологией сердца и аритмиями обнаружены в исследовании L. Staerk (2020), в котором было показано, что снижение уровня IGF-1 связано с более высоким риском развития фибрилляции предсердий [49].

В исследовании Н.Э. Закировой выявлено, что у больных с ХСН I ФК уровень IGF-1 выше, чем у здоровых (р<0,05), у пациентов с ХСН II ФК параметры IGF-1 сопоставимы с показателями здоровых (р>0,05), а у больных с ХСН III–IV ФК отмечалось значительное снижение IGF-1, уровень которого был значимо ниже, чем у здоровых и при ХСН I–II ФК (р<0,05). Это также соотносится с данными нашего исследования, в котором отмечено снижение уровня IGF-1 при росте тяжести ХСН [26, 50, 51].

Таким образом, результаты многочисленных исследований показывают, что изменение содержания инсулиноподобного фактора роста-1 вносит существенный вклад в развитие, прогрессирование и исход различных кардиоваскулярных заболеваний.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.